La mutación del gen KRAS —el oncogén que presenta mutaciones con mayor frecuencia en el cáncer humano— fue «imposible de tratar farmacológicamente» durante 40 años, hasta que el sotorasib supuso un gran avance. Los inhibidores de KRAS G12C cuentan ahora con la aprobación de la FDA para el cáncer de pulmón, mientras que los inhibidores de G12D se encuentran en fase de ensayos clínicos.
La secuenciación del genoma completo evalúa todas las variantes de los codones 12, 13 y 61 del gen KRAS —G12C, G12D, G12V, G13D, Q61H— y ofrece un perfil completo del gen KRAS para determinar la idoneidad para terapias dirigidas en los cánceres de pulmón, colorrectal y de páncreas.
Mutación del gen KRAS
El gen KRAS (homólogo del oncogén viral del sarcoma de rata de Kirsten, cromosoma 12p12.1) es el oncogén que presenta mutaciones con mayor frecuencia en el cáncer humano: se encuentra en aproximadamente el 25 % de todos los cánceres, incluyendo alrededor del 30-40 % de los carcinomas de pulmón no microcíticos (adenocarcinoma), alrededor del 40-50 % de los cánceres colorrectales y alrededor del 90 % de los cánceres de páncreas. Las mutaciones de KRAS activan de forma constitutiva la vía de señalización RAS-RAF-MEK-ERK, lo que impulsa la proliferación celular. Durante cuatro décadas, se consideró que KRAS era «imposible de tratar farmacológicamente» debido a que la superficie lisa de la proteína carecía de un sitio de unión farmacológico.
El sotorasib (Lumakras, aprobado por la FDA en 2021) fue el primer fármaco que logró actuar sobre el gen KRAS, concretamente sobre la mutación G12C (sustitución de glicina por cisteína en la posición 12). El sotorasib aprovecha la presencia de la cisteína en la posición 12 para unirse de forma covalente e irreversible al KRAS G12C en su estado inactivo ligado al GDP, bloqueando así la proteína. El KRAS G12C se encuentra en aproximadamente el 13 % de los CPCNP (adenocarcinoma), el 3 % de los CCR y el 1-2 % de otros tipos de cáncer. El adagrasib (Krazati) es un segundo inhibidor del KRAS G12C aprobado por la FDA con una vida media más larga y penetración en el SNC.
La revolución del KRAS se está extendiendo más allá de la mutación G12C. Los inhibidores del KRAS G12D (MRTX1133 y otros) se encuentran en fase de ensayos clínicos, lo cual reviste una importancia crucial, ya que la mutación G12D es la más frecuente en todos los tipos de cáncer (representa aproximadamente el 36 % de los casos de cáncer de páncreas con mutación del KRAS). Los inhibidores de G12V y otros codones se encuentran en fase de desarrollo preclínico. Además, el estado de la mutación de KRAS determina la idoneidad para el tratamiento con anticuerpos anti-EGFR en el CCR: el CCR con mutación de KRAS NO responde al cetuximab ni al panitumumab, lo que hace que las pruebas de KRAS sean obligatorias antes de la terapia anti-EGFR.
El CCR con mutación en el gen KRAS NO responde a los anticuerpos anti-EGFR (cetuximab, panitumumab); es OBLIGATORIO realizar pruebas antes de prescribir el tratamiento. Administrar un tratamiento anti-EGFR a un paciente con mutación en el gen KRAS supone una pérdida de tiempo y dinero, además de retrasar un tratamiento eficaz.
El análisis de KRAS determina la idoneidad para la terapia dirigida (sotorasib/adagrasib para la mutación G12C), la exclusión de los anticuerpos anti-EGFR (todas las mutaciones de KRAS en el cáncer colorrectal) y el acceso a ensayos clínicos (inhibidores de G12D). El secuenciamiento del genoma completo (WGS) identifica de forma exhaustiva todas las variantes de KRAS.
Los inhibidores de KRAS G12D se encuentran en fase de ensayos clínicos: el codón más importante para el tratamiento del cáncer de páncreas
La mutación KRAS G12D es la más frecuente en el cáncer de páncreas (aproximadamente el 36 %) y se encuentra en alrededor del 9 % de los casos de cáncer de pulmón no microcítico y en aproximadamente el 12 % de los casos de cáncer colorrectal. El MRTX1133 y otros inhibidores específicos de la mutación G12D se encuentran en fases iniciales de ensayos clínicos. Determinar ahora el estado de la mutación KRAS G12D —mediante secuenciación del genoma completo— permite una rápida inclusión en los ensayos a medida que estas terapias avanzan en su desarrollo. Para los pacientes con cáncer de páncreas, cuyas opciones de tratamiento son limitadas, el acceso a ensayos clínicos puede prolongarles la vida.
El sotorasib y el adagrasib producen respuestas en pacientes con CPNM con mutación del gen KRAS que antes no podían tratarse; las pruebas moleculares permiten identificar a los pacientes aptos
El CPNM con mutación KRAS G12C se había tratado previamente con quimioterapia e inmunoterapia estándar, sin ninguna opción de terapia dirigida. El sotorasib produce una tasa de respuesta de aproximadamente el 37 % y el adagrasib, de aproximadamente el 43 %, en el CPNM con mutación KRAS G12C previamente tratado —respuestas significativas en una población de pacientes que ha agotado las terapias estándar—. Sin las pruebas moleculares de KRAS, estos pacientes nunca reciben la terapia dirigida para la que son aptos.
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Preguntas frecuentes sobre la secuenciación del genoma completo.
¿Cuál es la diferencia entre la secuenciación del genoma completo y una prueba genética específica?
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¿Qué ocurre si se detecta una variante clínicamente significativa?
Si se identifica una variante patógena o potencialmente patógena, se señalará claramente en su informe para el médico, junto con el contexto clínico, la evidencia publicada y las medidas recomendadas a seguir. Le recomendamos que comparta cualquier hallazgo clínicamente significativo con su médico o con un asesor genético, quienes podrán orientarle en las decisiones relativas al seguimiento, la reducción del riesgo o las pruebas en cadena para los miembros de su familia.
¿En qué se diferencia esto de una prueba de ADN para particulares como 23andMe o AncestryDNA?
Las pruebas de ADN para particulares utilizan chips de genotipado que analizan menos del 0,1 % de tu genoma: un pequeño conjunto preseleccionado de variantes comunes. Están optimizadas para determinar la ascendencia y los rasgos a nivel poblacional, no para obtener resultados genéticos clínicos. La prueba Dante Genome Test secuencia el 100 % de su genoma con una cobertura de 30X, el mismo estándar utilizado en entornos de diagnóstico clínico. Las dos pruebas no son comparables en cuanto a alcance, metodología o utilidad clínica.
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