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Informe de afecciones · Respiratorio

Déficit de alfa-1 antitripsina

La secuenciación del genoma completo analiza el gen SERPINA1 en su totalidad e identifica todos los alelos Pi, incluidas las combinaciones heterocigotas compuestas poco frecuentes, para determinar el genotipo completo y predecir el riesgo de enfermedad pulmonar y hepática.

Un informe de afecciones busca variantes raras que se sabe que causan las afecciones que abarca.

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Acerca de este condition

Una enfermedad hereditaria causada por variantes en el gen SERPINA1 que reduce los niveles de una proteína encargada de proteger los pulmones. Puede provocar enfisema precoz (especialmente en personas fumadoras) y enfermedades hepáticas en niños y adultos.

La deficiencia de alfa-1 antitripsina (AATD, por sus siglas en inglés) es un trastorno autosómico codominante causado por variantes patogénicas en SERPINA1, el gen que codifica la alfa-1 antitripsina (AAT), un inhibidor de serina proteasas producido principalmente en los hepatocitos que protege el parénquima pulmonar de la destrucción mediada por la elastasa de neutrófilos. Se estima que la AATD afecta a 1 de cada 2.500 personas de ascendencia europea y a unos 3,4 millones de personas en todo el mundo, lo que la convierte en uno de los trastornos monogénicos graves más frecuentes, y sin embargo sigue estando crónica y gravemente infradiagnosticada. El tiempo medio desde los primeros síntomas respiratorios hasta el diagnóstico es de 7 a 8 años, periodo durante el cual se acumula un daño pulmonar irreversible.

Los alelos de SERPINA1 se designan según la nomenclatura Pi (inhibidor de proteasas, por sus siglas en inglés). El alelo normal es Pi*M. Las variantes más relevantes desde el punto de vista clínico son Pi*Z (p.Glu342Lys; rs28929474) y Pi*S (p.Glu264Val; rs17580). Los homocigotos Pi*ZZ (el genotipo con afectación más grave) presentan niveles séricos de AAT de aproximadamente el 15 % de lo normal, debido tanto a una secreción reducida como a la polimerización intrahepatocitaria de la proteína Z mal plegada. Los heterocigotos compuestos Pi*SZ presentan niveles de AAT de aproximadamente el 40 % de lo normal y tienen un riesgo elevado, aunque menor, de enfermedad pulmonar. La proteína Z polimerizante se acumula en los hepatocitos y causa enfermedad hepática progresiva (cirrosis, carcinoma hepatocelular) en un subgrupo de individuos Pi*ZZ mediante un mecanismo tóxico de ganancia de función distinto e independiente de la vía de la enfermedad pulmonar.

El tratamiento de sustitución con inhibidor de la proteinasa alfa-1 por vía intravenosa (Prolastin, Zemaira, Aralast) ralentiza la progresión del enfisema en pacientes Pi*ZZ con obstrucción al flujo aéreo establecida, y es el único tratamiento aprobado específico para esta afección. El beneficio en supervivencia es más marcado cuando la terapia se inicia antes de que se produzca una destrucción pulmonar significativa. El tabaquismo acelera drásticamente la enfermedad pulmonar asociada a la AATD; los fumadores Pi*ZZ pierden función pulmonar 3 a 4 veces más rápido que los no fumadores con AATD. El diagnóstico precoz permite ofrecer asesoramiento para dejar de fumar antes de que se produzca un daño irreversible, evitar la exposición laboral a polvo y humos, e iniciar el tratamiento de sustitución en el momento óptimo de la enfermedad.

Se han descrito más de 120 variantes de SERPINA1. Los alelos raros (Pi*I, Pi*F, Pi*P, Pi*Null) producen un espectro de fenotipos de deficiencia de AAT, desde una deficiencia intermedia hasta la ausencia completa de proteína secretada.

La enfermedad que analizamos

Autosómica recesiva

Un trastorno relacionado con el gen SERPINA1 que provoca una reducción de la alfa-1 antitripsina circulante, lo que predispone a padecer enfisema y enfermedades hepáticas.

Qué cambia un diagnóstico

Terapia de aumento con inhibidor de la alfa-1 proteinasa por vía intravenosa (Pi*ZZ con obstrucción del flujo aéreo); deshabituación tabáquica; evitar la exposición a sustancias tóxicas para los pulmones; trasplante hepático en caso de hepatopatía terminal; terapia génica en ensayos clínicos

Genes analizados

También conocida como

A-1ATD; A1AD; A1AT deficiency; A1ATD; AAT deficiency; AATD; Alpha 1 antitrypsin deficiency; deficiency in Alpa-1-proteinase inhibitor; emphysema due to AAT deficiency; emphysema-cirrhosis, due to AAT deficiency; hemorrhagic diathesis due to antithrombin pittsburgh

MONDO:0013282OMIM 613490Orphanet 60MedGen 67461

Por qué secuenciar el genoma completo

Las pruebas estándar de AATD analizan los alelos Z y S de forma aislada. La genotipificación completa de SERPINA1 requiere resolver la arquitectura alélica completa, incluidos los alelos raros que determinan si un paciente tiene AATD o simplemente es portador de un alelo de deficiencia.

Las pruebas binarias para Z y S suelen pasar por alto a los heterocigotos compuestos Pi*SZ

Las pruebas de cribado de AATD en el punto de atención y en laboratorios estándar están optimizadas para detectar el alelo Z (Pi*Z) e informar de los genotipos Pi*MZ o Pi*ZZ. El heterocigoto compuesto Pi*SZ, que conlleva un riesgo significativo de enfermedad pulmonar y está presente en aproximadamente 1 de cada 625 personas de ascendencia europea, requiere la caracterización simultánea de los alelos Z y S. Las variantes raras de SERPINA1 no incluidas en paneles limitados producen niveles de AAT equivalentes a Pi*MZ o Pi*ZZ en pacientes que dan un resultado «normal» en los cribados solo del alelo Z. La genotipificación completa de SERPINA1 mediante secuenciación del genoma completo identifica todos los alelos simultáneamente, incluidas las combinaciones de heterocigotos compuestos raros que parecen normales en las pruebas binarias.

Diferenciar entre Pi*MZ y Pi*ZZ determina la idoneidad para recibir la terapia de aumento

Las guías de NICE, ERS y ATS recomiendan el tratamiento de sustitución con AAT para pacientes Pi*ZZ y Pi*null con enfermedad pulmonar obstructiva establecida, y no para portadores Pi*MZ. Las implicaciones clínicas y económicas de esta distinción genotípica son importantes: el tratamiento de sustitución cuesta aproximadamente entre 50.000 y 100.000 dólares al año. Una genotipificación precisa distingue a los pacientes que cumplen los requisitos para el tratamiento de sustitución de los portadores que solo necesitan seguimiento y asesoramiento sobre factores de riesgo. Sin la genotipificación completa de SERPINA1, un paciente Pi*SZ con un nivel de AAT muy bajo podría clasificarse erróneamente como Pi*MZ y quedar sin el tratamiento adecuado o, a la inversa, un portador Pi*MZ con EPOC concomitante podría recibir un tratamiento de sustitución que las guías de AATD no respaldan.

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