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Krankheitsbericht · Stoffwechsel

Tyrosinämie

Die Ganzgenomsequenzierung identifiziert alle pathogenen FAH-Varianten und bestätigt damit die Diagnose, die die Behandlung mit Nitisinon ermöglicht, und grenzt die Tyrosinämie Typ 1 von den Typen 2 und 3 ab, die andere Behandlungsansätze und Prognosen haben.

Ein Krankheitsbericht sucht nach seltenen Varianten, von denen bekannt ist, dass sie die Erkrankungen verursachen, die er abdeckt.

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Über condition

Eine genetische Erkrankung, bei der der Körper die Aminosäure Tyrosin nicht effektiv abbauen kann. Dies führt zu einer Anhäufung von Tyrosin und seinen Stoffwechselprodukten im Blut und im Gewebe, was zu Problemen an Leber, Nieren und Nervensystem führen kann.

Die Tyrosinämie Typ 1 (HT1) ist eine autosomal-rezessiv vererbte Erkrankung, die durch einen Mangel an Fumarylacetoacetat-Hydrolase (FAH, Chromosom 15q25.1) verursacht wird, dem letzten Enzym des Tyrosinabbauwegs. Der FAH-Mangel führt zur Anreicherung von Fumarylacetoacetat und Maleylacetoacetat, alkylierenden Substanzen, die Hepatozyten und Nierentubuluszellen direkt schädigen. Die HT1 ist die schwerste der drei Tyrosinämien und tritt weltweit bei etwa 1 von 100.000 Geburten auf, in Québec (1 von 16.500) und Skandinavien mit höherer Häufigkeit.

Vor der Einführung von Nitisinon zeigte sich die HT1 als akutes Leberversagen im Säuglingsalter (häufig innerhalb des ersten Lebensjahres tödlich), als chronische Lebererkrankung mit fortschreitender Zirrhose, als renales Fanconi-Syndrom, als porphyrieähnliche neurologische Krisen mit starken neuropathischen Schmerzen und als hepatozelluläres Karzinom (HCC), das sich bei etwa 37 % der Patienten entwickelte, die das Alter von 2 Jahren erreichten. Die Lebertransplantation war die einzige definitive Behandlung, mit erheblicher Morbidität und Mortalität.

Nitisinon (NTBC, Orfadin), zugelassen seit 2002, hemmt die 4-Hydroxyphenylpyruvat-Dioxygenase (ein Enzym, das im Tyrosinabbauweg vor FAH wirkt) und verhindert so die Bildung der toxischen Metaboliten. In Kombination mit einer diätetischen Einschränkung von Tyrosin und Phenylalanin hat Nitisinon die HT1 von einer ausnahmslos tödlichen Erkrankung zu einer beherrschbaren chronischen Erkrankung gemacht. Wird die Behandlung in der Neugeborenenperiode begonnen (idealerweise innerhalb des ersten Lebensmonats), verhindert Nitisinon Leberschäden, beseitigt neurologische Krisen und senkt das HCC-Risiko deutlich, wenngleich nicht vollständig. Eine lebenslange Leberüberwachung auf HCC mit Bestimmung des Alpha-Fetoproteins und bildgebenden Leberuntersuchungen ist erforderlich, da das HCC-Risiko zwar reduziert, aber nicht null ist.

Für optimale Ergebnisse muss Nitisinon innerhalb des ersten Lebensmonats begonnen werden. Jede Woche verzögerter Behandlung ermöglicht die Anreicherung hepatotoxischer Metaboliten, die zu irreversiblen Leberschäden führen. Das Neugeborenenscreening erkennt die HT1 anhand erhöhter Succinylaceton-Werte.

Die 2 Erkrankungen, die wir analysieren

Tyrosinämie

Autosomal-rezessiv

Eine autosomal-rezessiv vererbte Stoffwechselstörung, die durch Mutationen in den Genen FAH, HPD und TAT verursacht wird. Sie ist durch den Mangel an einem der Enzyme gekennzeichnet, die am Abbau von Tyrosin beteiligt sind. Dies führt zu erhöhten Tyrosinwerten im Blut sowie zu einer Anreicherung von Tyrosin und seinen Abbauprodukten in Leber, Nieren, Nervensystem und weiteren Organen.

Was sich durch eine Diagnose ändert

Lebenslange Gabe von Nitisinone (NTBC/Orfadin); tyrosin- und phenylalaninarme Diät; Überwachung auf HCC mittels AFP und Leber-MRT; Lebertransplantation bei Therapieversagen unter Nitisinone oder bei HCC; regelmäßige Überwachung der Nierenfunktion

Analysierte Gene

Enthält 4 verwandte Untertypen ↓
  • transient tyrosinemia of the newborn
  • tyrosinemia type I
  • tyrosinemia type II
  • tyrosinemia type III
MONDO:0004741MedGen 541332

Hawkinsinurie

Autosomal-dominant

Verursacht durch Varianten im HPD-Gen, die den Abbau von Tyrosin beeinträchtigen. Dies kann im Säuglingsalter eine metabolische Azidose und Wachstumsstörungen auslösen, die sich meist mit dem Alter bessern.

Was sich durch eine Diagnose ändert

Dieses Wissen hilft, auffällige Tyrosin-Stoffwechselprodukte zu erklären, und ermöglicht im Säuglingsalter Ernährungsempfehlungen.

Analysierte Gene

Auch bekannt als

4-alpha-hydroxyphenylpyruvate hydroxylase deficiency; 4-HPPD deficiency; 4-hydroxyphenylpyruvic acid dioxygenase deficiency

MONDO:0007700OMIM 140350Orphanet 2118MedGen 419319

Warum eine Ganzgenomsequenzierung?

Das Neugeborenenscreening weist erhöhtes Succinylaceton nach; eine molekulargenetische Bestätigung im FAH-Gen ist jedoch erforderlich, um eine HT1 von einer vorübergehenden Neugeborenen-Tyrosinämie sowie von den Tyrosinämie-Typen 2 und 3 abzugrenzen.

Nitisinon, das im ersten Lebensmonat begonnen wird, verhindert Leberversagen, eine verzögerte Behandlung verringert jedoch die Senkung des HCC-Risikos

Studien zeigen einen deutlichen Zusammenhang zwischen dem Alter bei Behandlungsbeginn mit Nitisinon und den langfristigen Ergebnissen. Patienten, die vor dem 1. Lebensmonat begonnen werden, haben eine nahezu normale Leberfunktion und das geringste HCC-Risiko. Patienten, bei denen zwischen dem 1. und 6. Lebensmonat begonnen wird, haben gute Ergebnisse, jedoch ein etwas höheres Restrisiko. Patienten, bei denen nach dem 6. Lebensmonat begonnen wird, haben bereits eine Leberschädigung erlitten, die möglicherweise nicht vollständig rückgängig zu machen ist. Eine rasche molekulare Bestätigung von FAH-Varianten nach einem positiven Neugeborenenscreening ermöglicht den sofortigen Behandlungsbeginn mit Nitisinon in den ersten Lebenswochen, bevor die Leberschädigung einsetzt.

Nitisinon senkt das HCC-Risiko, beseitigt es jedoch nicht: Auch bei optimaler Behandlung ist eine lebenslange Leberüberwachung zwingend erforderlich

Vor der Einführung von Nitisinon entwickelten etwa 37 % der HT1-Patienten, die das Alter von 2 Jahren erreichten, ein HCC. Ein früher Behandlungsbeginn mit Nitisinon senkt dieses Risiko deutlich, doch wurden HCC-Fälle bei mit Nitisinon behandelten Patienten berichtet, insbesondere bei jenen, die später begonnen hatten oder die Behandlung nicht optimal befolgten. Alle HT1-Patienten benötigen eine lebenslange Leberüberwachung mit Bestimmung des Alpha-Fetoproteins und Leber-MRT. Die molekulare FAH-Diagnose stellt sicher, dass diese Krebsvorsorge während der gesamten Adoleszenz und des Erwachsenenalters fortgeführt wird, einer kritischen Phase, in der die Therapietreue typischerweise nachlässt und die Überwachung ausfallen kann.

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