Tyrosinämie Typ 1 – bei der Nitisinon eine zuvor tödliche Lebererkrankung in eine behandelbare Erkrankung verwandelte, die Überwachung auf Leberzellkarzinome jedoch lebenslang fortgesetzt werden muss, da das Krebsrisiko nicht vollständig beseitigt ist.
Durch die Gesamtgenomsequenzierung lassen sich alle pathogenen FAH-Varianten identifizieren – dies bestätigt die Diagnose, die den Weg für eine Nitisinon-Therapie ebnet, und ermöglicht die Unterscheidung zwischen Tyrosinämie Typ 1 und den Typen 2 und 3, die sich in Bezug auf Behandlung und Prognose unterscheiden.
Tyrosinämie Typ 1
Die Tyrosinämie Typ 1 (HT1) ist eine autosomal-rezessive Erkrankung, die durch einen Mangel an Fumarylacetoacetat-Hydrolase (FAH, Chromosom 15q25.1) verursacht wird – dem letzten Enzym im Tyrosin-Abbauweg. Ein FAH-Mangel führt zur Anreicherung von Fumarylacetoacetat und Maleylacetoacetat, beides Alkylierungsmittel, die Hepatozyten und Nierentubuluszellen direkt schädigen. HT1 ist die schwerste der drei Tyrosinemien und betrifft weltweit etwa 1 von 100.000 Geburten, wobei die Prävalenz in Quebec (1 von 16.500) und Skandinavien höher ist.
Vor der Einführung von Nitisinon äußerte sich HT1 als akutes Leberversagen im Säuglingsalter (das häufig innerhalb des ersten Lebensjahres zum Tod führte), als chronische Lebererkrankung mit fortschreitender Zirrhose, als renales Fanconi-Syndrom, als porphyrieähnliche neurologische Krisen mit starken neuropathischen Schmerzen sowie als hepatozelluläres Karzinom (HCC) – das bei etwa 37 % der Patienten auftrat, die das zweite Lebensjahr erreichten. Die Lebertransplantation war die einzige definitive Behandlungsmöglichkeit, die jedoch mit einer erheblichen Morbidität und Mortalität einherging.
Nitisinon (NTBC, Orfadin), das 2002 zugelassen wurde, hemmt die 4-Hydroxyphenylpyruvat-Dioxygenase – ein Enzym, das im Tyrosin-Stoffwechselweg der FAH vorgelagert ist – und verhindert so die Bildung toxischer Metaboliten. In Kombination mit einer tyrosin- und phenylalaninarmen Diät hat Nitisinon die HT1 von einer durchweg tödlichen Erkrankung in eine behandelbare chronische Krankheit verwandelt. Bei Beginn der Behandlung in der Neugeborenenphase (idealerweise innerhalb des ersten Lebensmonats) verhindert Nitisinon Leberschäden, beseitigt neurologische Krisen und reduziert das HCC-Risiko drastisch (beseitigt es jedoch nicht vollständig). Eine lebenslange Leberüberwachung auf HCC mittels Alpha-Fetoprotein-Kontrolle und Leberbildgebung ist erforderlich, da das HCC-Risiko zwar reduziert, aber nicht gleich Null ist.
Um optimale Ergebnisse zu erzielen, muss die Behandlung mit Nitisinon innerhalb des ersten Lebensmonats begonnen werden. Jede Woche Behandlungsverzögerung führt zur Anreicherung hepatotoxischer Metaboliten, die irreversible Leberschäden verursachen. Im Neugeborenenscreening wird HT1 anhand erhöhter Succinylacetonwerte erkannt.
Das Neugeborenenscreening weist erhöhte Succinylacetonwerte nach, doch ist eine molekulare FAH-Bestätigung erforderlich, um HT1 von der vorübergehenden Tyrosinämie des Neugeborenen sowie von den Tyrosinämie-Typen 2 und 3 zu unterscheiden.
Nitisinon, das im ersten Lebensmonat verabreicht wird, beugt Leberversagen vor – eine verspätete Behandlung verringert jedoch die Senkung des HCC-Risikos
Studien belegen einen eindeutigen Zusammenhang zwischen dem Alter bei Beginn der Nitisinon-Therapie und den Langzeitergebnissen. Patienten, bei denen die Behandlung vor dem ersten Lebensmonat begonnen wurde, weisen eine nahezu normale Leberfunktion und das geringste HCC-Risiko auf. Patienten, bei denen die Behandlung zwischen dem ersten und sechsten Lebensmonat begonnen wurde, zeigen gute Ergebnisse, weisen jedoch ein leicht erhöhtes Restrisiko auf. Patienten, bei denen die Behandlung nach dem sechsten Lebensmonat begonnen wurde, haben bereits eine akkumulierte Leberschädigung, die möglicherweise nicht vollständig reversibel ist. Eine schnelle molekulare Bestätigung von FAH-Varianten nach einem positiven Neugeborenenscreening ermöglicht einen sofortigen Beginn der Nitisinon-Therapie in den ersten Lebenswochen – noch bevor die Leberschädigung einsetzt.
Nitisinon senkt das Risiko für eine HCC, kann es jedoch nicht vollständig ausschließen – daher ist eine lebenslange Leberüberwachung auch bei optimaler Behandlung unerlässlich
Vor der Einführung von Nitisinon entwickelten etwa 37 % der HT1-Patienten, die das zweite Lebensjahr erreichten, ein Leberzellkarzinom (HCC). Eine frühzeitige Behandlung mit Nitisinon senkt dieses Risiko drastisch – dennoch wurden Fälle von HCC bei mit Nitisinon behandelten Patienten gemeldet, insbesondere bei solchen, die die Behandlung erst spät begannen oder die Therapie nicht optimal einhielten. Alle HT1-Patienten benötigen eine lebenslange Leberüberwachung mittels Alpha-Fetoprotein-Spiegel und Leber-MRT. Die molekulare FAH-Diagnose stellt sicher, dass diese Krebsüberwachung während der gesamten Adoleszenz und im Erwachsenenalter aufrechterhalten wird – einer kritischen Phase, in der die Therapietreue typischerweise abnimmt und die Überwachung vernachlässigt werden kann.
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