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Krankheitsbericht · Stoffwechsel

Typ-1-Diabetes

Die Ganzgenomsequenzierung liefert eine vollständige HLA-DR/DQ-Typisierung (die wichtigsten genetischen Determinanten des T1D-Risikos) zusammen mit Varianten für den polygenen Risikoscore. So lassen sich gefährdete Kinder für Präventionsprogramme identifizieren und im Zeitalter von Teplizumab gezielt screenen.

Ein Krankheitsbericht sucht nach seltenen Varianten, von denen bekannt ist, dass sie die Erkrankungen verursachen, die er abdeckt.

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Über condition

Eine Stoffwechselstörung, die durch ungewöhnlich hohe Blutzuckerwerte infolge einer verminderten Insulinproduktion oder einer Insulinresistenz bzw. verminderten Insulinsensitivität gekennzeichnet ist.

Typ-1-Diabetes (T1D) ist eine Autoimmunerkrankung, bei der die T-Zell-vermittelte Zerstörung der Beta-Zellen der Bauchspeicheldrüse zu einem absoluten Insulinmangel führt. Der T1D hat eine starke, aber komplexe genetische Architektur: Die Heritabilität beträgt etwa 80 %, die Penetranz ist jedoch unvollständig, was auf erhebliche nicht genetische (umweltbedingte und infektiöse) Krankheitsmodifikatoren hinweist. HLA-Klasse-II-Gene machen etwa 40–50 % des gesamten genetischen T1D-Risikos aus. Die HLA-Haplotyp-Kombinationen mit dem höchsten Risiko, insbesondere DR3-DQ2 (HLA-DRB1*03:01-DQA1*05:01-DQB1*02:01) und DR4-DQ8 (HLA-DRB1*04-DQA1*03:01-DQB1*03:02), erhöhen das lebenslange T1D-Risiko deutlich, wenn sie gemeinsam vererbt werden.

Kinder, die DR3/DR4-compound-heterozygot sind (ein DR3-DQ2-Haplotyp und ein DR4-DQ8-Haplotyp), haben ein lebenslanges T1D-Risiko von etwa 5–10 %, verglichen mit etwa 0,4 % in der Allgemeinbevölkerung. Erstgradig Verwandte von T1D-Patienten mit dem DR3/DR4-Genotyp haben ein noch höheres absolutes Risiko, das sich lebenslang 15–25 % nähert. HLA-protektive Haplotypen, insbesondere HLA-DRB1*15:02 (DR15) in Verbindung mit DQ6, verringern das T1D-Risiko deutlich, selbst wenn Risikoallele vorhanden sind. Weitere Nicht-HLA-Loci (INS, PTPN22, CTLA4, IL2RA/CD25) tragen mit einzelnen geringen Effekten bei, zusammen aber zu einem erheblichen polygenen Risiko.

Die Zulassung von Teplizumab (Tzield) durch die FDA im Jahr 2022 hat den klinischen Nutzen der genetischen T1D-Risikostratifizierung grundlegend verändert. Teplizumab ist ein Anti-CD3-monoklonaler Antikörper, der in der TrialNet-Studie bei Hochrisikopersonen mit mehreren Autoantikörpern den Beginn des T1D im Median um 2 Jahre oder mehr verzögerte. Personen mit HLA-Hochrisikoprofil können heute mit einem Screening auf Inselautoantikörper überwacht werden (Identifizierung des präsymptomatischen T1D im Stadium 1). Personen mit 2 oder mehr Autoantikörpern kommen für Teplizumab infrage, die erste krankheitsmodifizierende Therapie, mit der sich der klinische T1D verzögern oder möglicherweise verhindern lässt. Damit ist die genetische Risikostratifizierung bei Kindern und Geschwistern von T1D-Patienten in einer Weise handlungsrelevant, wie es vor 2022 nicht möglich war.

Der Maturity-Onset-Diabetes der Jugend (MODY), verursacht durch Einzelgenvarianten in GCK, HNF1A, HNF4A und anderen Beta-Zell-Transkriptionsfaktor-Genen, kann einem frühen T1D ähneln, erfordert jedoch ein völlig anderes Behandlungskonzept. Um T1D von MODY zu unterscheiden, ist eine vollständige molekulargenetische Abklärung nötig.

Die Erkrankung, die wir analysieren

Eine Stoffwechselstörung, die durch ungewöhnlich hohe Blutzuckerwerte infolge einer verminderten Insulinproduktion oder einer Insulinresistenz bzw. verminderten Insulinsensitivität gekennzeichnet ist.

Was sich durch eine Diagnose ändert

Teplizumab (Tzield) bei präsymptomatischem T1D im Stadium 2 (FDA-Zulassung 2022); Insulinsubstitution bei klinischer Manifestation von T1D; TrialNet-Autoantikörper-Screening für Verwandte mit hohem Risiko; Closed-Loop-Insulinabgabesysteme

Analysierte Gene

Auch bekannt als

diabetes; diabetes mellitus (disease); DM

Enthält 48 verwandte Untertypen ↓
  • cystic fibrosis-related diabetes
  • DEND syndrome
  • developmental delay, epilepsy, and neonatal diabetes 1
  • developmental delay, epilepsy, and neonatal diabetes 2
  • diabetes mellitus, noninsulin-dependent, 1
  • diabetes mellitus, noninsulin-dependent, 2
  • diabetes mellitus, noninsulin-dependent, 3
  • diabetes mellitus, noninsulin-dependent, 4
  • diabetes mellitus, noninsulin-dependent, 5
  • diabetes mellitus, permanent neonatal 2
  • diabetes mellitus, permanent neonatal 3
  • diabetes mellitus, permanent neonatal 4
  • diabetes mellitus, transient neonatal, 1
  • diabetes mellitus, transient neonatal, 2
  • diabetes mellitus, transient neonatal, 3
  • diabetic ketoacidosis
  • EIF2B1-related permanent neonatal diabetes with transient liver dysfunction
  • Fanconi renotubular syndrome 4 with maturity-onset diabetes of the young
  • gestational diabetes
  • intermediate DEND syndrome
  • latent autoimmune diabetes in adults
  • lipoatrophic diabetes
  • maternally-inherited diabetes and deafness
  • maturity-onset diabetes of the young
  • maturity-onset diabetes of the young type 1
  • maturity-onset diabetes of the young type 10
  • maturity-onset diabetes of the young type 11
  • maturity-onset diabetes of the young type 13
  • maturity-onset diabetes of the young type 14
  • maturity-onset diabetes of the young type 2
  • maturity-onset diabetes of the young type 3
  • maturity-onset diabetes of the young type 4
  • maturity-onset diabetes of the young type 6
  • maturity-onset diabetes of the young type 7
  • maturity-onset diabetes of the young type 8
  • maturity-onset diabetes of the young type 9
  • maturity-onset diabetes of the young, type 12
  • monogenic diabetes
  • neonatal diabetes mellitus
  • neonatal diabetes mellitus with congenital hypothyroidism
  • permanent neonatal diabetes mellitus
  • permanent neonatal diabetes mellitus 1
  • permanent neonatal diabetes mellitus-pancreatic and cerebellar agenesis syndrome
  • renal cysts and diabetes syndrome
  • transient neonatal diabetes mellitus
  • type 1 diabetes mellitus
  • type 2 diabetes mellitus
  • type 5 diabetes mellitus
MONDO:0005015MedGen 8350

Warum eine Ganzgenomsequenzierung?

Die HLA-Typisierung zur Risikostratifizierung von T1D erfordert eine hochauflösende 4-stellige Bestimmung der Klasse-II-Allele. Die Ganzgenomsequenzierung bietet eine vollständige HLA-DR/DQ-Haplotypisierung zusammen mit Varianten für polygene Risikoscores und einer Analyse der MODY-Gene in einem einzigen Test.

Die Identifizierung eines HLA-Hochrisikoprofils ermöglicht den Zugang zur Teplizumab-Prävention und zur Überwachung von Autoantikörpern vor dem Auftreten von Symptomen

Die Eignung für Teplizumab setzt einen präsymptomatischen T1D im Stadium 2 voraus: das Vorhandensein von 2 oder mehr Inselautoantikörpern und eine pathologische Glukosetoleranz. Die Identifizierung eines T1D im Stadium 2 erfordert eine systematische Überwachung auf Autoantikörper, die sich gezielt auf Personen mit bekanntem erhöhtem genetischem Risiko richtet. Ohne HLA-Risikostratifizierung findet diese Überwachung nur bei Erstgradig Verwandten von T1D-Patienten statt (die am TrialNet-Screening teilnehmen). Die weit größere Gruppe genetisch gefährdeter Personen ohne T1D-Familienanamnese wird dagegen nicht systematisch erfasst. Eine HLA-Typisierung auf Basis der Ganzgenomsequenzierung kann diese Hochrisikopersonen identifizieren und eine Autoantikörperdiagnostik sowie die Aufnahme in TrialNet veranlassen.

Die Ganzgenomsequenzierung untersucht gleichzeitig MODY-Gene und unterscheidet so T1D von behandelbarem monogenem Diabetes

Der Maturity-Onset-Diabetes der Jugend (MODY), verursacht durch heterozygote Einzelvarianten in GCK, HNF1A, HNF4A, HNF1B und anderen Genen, wird häufig als Typ-1- oder Typ-2-Diabetes fehldiagnostiziert. MODY macht etwa 1–2 % aller Diabetesdiagnosen aus, kann aber bis zu 5–10 % der Fälle von Diabetes mit frühem Beginn ausmachen. Die klinische Unterscheidung ist entscheidend: GCK-MODY erfordert in der Regel keine Behandlung, während HNF1A- und HNF4A-MODY äußerst empfindlich auf Sulfonylharnstoffe ansprechen und möglicherweise kein Insulin benötigen. Die Ganzgenomsequenzierung wertet HLA-Haplotypen für das T1D-Risiko aus und untersucht zugleich das vollständige MODY-Genpanel. Diese Kombination klärt die diagnostische Unklarheit bei atypischen Verläufen von Diabetes mit frühem Beginn.

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