Tuberöse Sklerose – Krampfanfälle, Hautveränderungen und Organbeteiligung, verursacht durch Varianten der Gene TSC1 oder TSC2. Die Feststellung, welches Gen betroffen ist, bestimmt den Behandlungsplan und den Zeitplan für die langfristige Überwachung.
Die Gesamtgenomsequenzierung identifiziert Varianten der Gene TSC1 und TSC2 – und ermöglicht so eine frühzeitige Therapie mit mTOR-Hemmern sowie eine auf Ihr genetisches Profil zugeschnittene organspezifische Überwachung.
Tuberöse Sklerose
Der Tuberöse Sklerose-Komplex (TSC) ist eine autosomal-dominante Erkrankung, von der etwa 1 von 6.000 bis 1 von 10.000 Menschen betroffen ist und die durch Mutationen in den Genen TSC1 oder TSC2 verursacht wird. Diese Gene kodieren Proteine, die den mTOR-Signalweg (mammalian target of rapamycin) regulieren – einen Hauptregulator des Zellwachstums. Funktionsverlustvarianten von TSC1 oder TSC2 führen zu einer Hyperaktivierung von mTOR, was ein übermäßiges Zellwachstum und die Bildung gutartiger Tumoren im gesamten Körper zur Folge hat. TSC manifestiert sich in Form von kortikalen Tuber im Gehirn, subependymalen Riesenzellastrozytomen (SEGAs), Angiomyolipomen in den Nieren, Hauterscheinungen (hypomelanotische Makulae, Angiofibrome) und Lymphangioleiomyomatose in der Lunge.
Neurologische Symptome machen den größten Teil der TSC-Symptomatik aus: Etwa 80–90 % der Patienten entwickeln eine Epilepsie, wobei die Anfälle häufig bereits im Säuglingsalter auftreten. Entwicklungsverzögerungen und geistige Behinderungen treten in unterschiedlichem Ausmaß auf. Störungen aus dem Autismus-Spektrum sind häufig. Etwa 33 % der TSC-Fälle sind auf De-novo-Mutationen zurückzuführen. Entscheidend ist, dass TSC2-Mutationen für etwa 70 % der Fälle verantwortlich sind und mit einem deutlich schwereren Krankheitsbild einhergehen – früherem Anfallsbeginn, höheren Raten an geistiger Behinderung und größerer Tumorlast. TSC1-Mutationen (~30 % der Fälle) führen typischerweise zu milderen Krankheitsbildern mit späterem Anfallsbeginn und besseren kognitiven Ergebnissen. Über 1.000 verschiedene TSC1/TSC2-Varianten wurden identifiziert.
Die Genotyp-Phänotyp-Korrelation dient als Grundlage für die Intensität der Überwachung und die prognostische Beratung. TSC2-positive Familien müssen mit einem aggressiveren Krankheitsverlauf rechnen, der eine intensive Überwachung von Gehirn und Nieren erfordert. Eine bestätigte TSC1- oder TSC2-Diagnose erfordert umfassende Protokolle: eine MRT des Gehirns alle 1–3 Jahre zur Überwachung der SEGA-Entwicklung (SEGAs verursachen Hydrozephalus und erfordern eine Intervention); eine Nierenbildgebung alle 1–3 Jahre zur Beurteilung von Angiomyolipomen und zystischen Erkrankungen; sowie eine Herz-Echokardiographie im Säuglingsalter. Everolimus (Votubia), ein von der FDA zugelassener mTOR-Hemmer, zielt direkt auf die molekularen Folgen des TSC-Verlusts ab – er schrumpft SEGAs und Angiomyolipome und verbessert gleichzeitig die Langzeitergebnisse. Dies ist eines der erfolgreichsten Beispiele für die Umsetzung von Genforschung in Medikamente bei seltenen Krankheiten.
TSC2-Mutationen führen zu einem schwereren Krankheitsverlauf mit früherem Auftreten von Anfällen und einer höheren Tumorlast; TSC1-Mutationen führen in der Regel zu milderen Krankheitsbildern mit besseren Langzeitprognosen.
TSC1/TSC2-Panels sind relativ umfassend, lassen jedoch große Deletionen und regulatorische Varianten außer Acht. Die De-novo-Erkennung kann ohne Vergleich mit den Eltern eine Herausforderung darstellen.
Strukturelle Varianten in TSC1/TSC2 können bei der Standard-Panel-Untersuchung unentdeckt bleiben
Obwohl TSC1 und TSC2 die einzigen Gene sind, die mit tuberöser Sklerose in Verbindung stehen, erfassen standardmäßige gezielte Panel-Tests zwar den Großteil der kodierenden Sequenzen, übersehen jedoch häufig große Deletionen, intronische Varianten und Veränderungen in regulatorischen Regionen. Die Erkennung von De-novo-Varianten kann in sporadischen Fällen eine Herausforderung darstellen, wenn keine elterlichen Proben zum Vergleich zur Verfügung stehen. Etwa ein Drittel der TSC-Fälle sind De-novo-Fälle, und eine umfassende molekulare Diagnose kann in diesen Fällen mit panelbasierten Ansätzen schwierig sein. Die Gesamtgenomsequenzierung bietet eine vollständige Abdeckung von TSC1/TSC2 und ermöglicht die Erkennung großer struktureller Varianten und intronischer Veränderungen, die bei gezielten Ansätzen übersehen werden.
Der Genotyp sagt den Schweregrad der Erkrankung voraus und dient als Richtschnur für die Intensität der Überwachung
Eine pathogene TSC2-Variante lässt einen deutlich aggressiveren Krankheitsverlauf erwarten – einen früheren Beginn der Anfälle, eine höhere Rate an geistiger Behinderung, eine größere Tumorlast und eine frühere Entwicklung von SEGA, die eine Behandlung mit mTOR-Inhibitoren erforderlich macht. Eine TSC1-Variante sagt typischerweise einen milderen Krankheitsverlauf mit späterem Auftreten von Anfällen und besseren kognitiven Ergebnissen voraus. Diese Genotyp-Phänotyp-Korrelation fließt direkt in die Überwachungsprotokolle ein: TSC2-Familien erfordern eine intensivere Überwachung mittels bildgebender Verfahren des Gehirns und niedrigere Schwellenwerte für den Beginn einer mTOR-Inhibitor-Therapie. Bei TSC2-Patienten kann die Everolimus-Therapie früher begonnen werden, um ein Fortschreiten der SEGA zu verhindern. Durch ein kaskadierendes Familienscreening werden Verwandte ersten Grades identifiziert.
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Häufig gestellte Fragen zur Gesamtgenomsequenzierung.
Was ist der Unterschied zwischen einer Gesamtgenomsequenzierung und einem gezielten Gentest?
Gezielte Gentests – einschließlich der üblichen Panels für erblich bedingten Krebs – untersuchen eine vordefinierte Liste bekannter Varianten in einer bestimmten Gruppe von Genen. Sie sind darauf ausgelegt, genau das zu finden, wonach sie bereits suchen. Bei der Gesamtgenomsequenzierung wird Ihr gesamtes Genom untersucht: alle 6 Milliarden Basenpaare, jedes Gen, jede Region zwischen den Genen. Eine in JAMA Oncology veröffentlichte Studie der Mayo Clinic ergab, dass bei Standardtests mehr als die Hälfte der Patienten mit vererbten Krebsmutationen übersehen wurde. Der Genomtest verfügt über keine festgelegte Liste.
Was erhalte ich, wenn meine Ergebnisse vorliegen?
Ihr Dante-Genom liefert über 200 für Ärzte aufbereitete Berichte, die nach klinischen Kategorien geordnet sind – erblicher Krebs, Herzerkrankungen, seltene Krankheiten, Pharmakogenomik, Trägerstatus und mehr. Die Berichte werden in Ihren sicheren Genome Manager übermittelt und sind für den direkten klinischen Einsatz formatiert. Ihre Genomdaten werden dauerhaft gespeichert und im Zuge des wissenschaftlichen Fortschritts automatisch neu analysiert.
Was passiert, wenn eine klinisch relevante Variante gefunden wird?
Sollte eine pathogene oder wahrscheinlich pathogene Variante festgestellt werden, wird diese in Ihrem für Ärzte bestimmten Bericht deutlich gekennzeichnet und mit klinischem Kontext, veröffentlichten wissenschaftlichen Erkenntnissen sowie empfohlenen nächsten Schritten versehen. Wir empfehlen Ihnen, alle klinisch bedeutsamen Befunde mit Ihrem Arzt oder einem genetischen Berater zu besprechen, der Sie bei Entscheidungen bezüglich der Nachsorge, der Risikominderung oder der Kaskadenuntersuchung für Familienangehörige beraten kann.
Inwiefern unterscheidet sich dies von einem DNA-Test für Verbraucher wie 23andMe oder AncestryDNA?
DNA-Tests für Verbraucher verwenden Genotypisierungs-Chips, die weniger als 0,1 % Ihres Genoms auslesen – eine winzige vorab ausgewählte Gruppe häufiger Varianten. Sie sind auf die Ermittlung der Abstammung und auf Merkmale auf Populationsebene optimiert, nicht auf klinische genetische Befunde. Der Dante-Genomtest sequenziert 100 % Ihres Genoms mit einer 30-fachen Abdeckung, dem gleichen Standard, der auch in der klinischen Diagnostik verwendet wird. Die beiden Tests sind hinsichtlich Umfang, Methodik oder klinischem Nutzen nicht vergleichbar.
Wie lange dauert es, bis Ergebnisse vorliegen, und wie werden diese übermittelt?
Ihr Entnahmeset wird innerhalb von 48 Stunden nach der Bestellung versandt. Sobald Ihre Probe in unserem CLIA-zertifizierten Labor eintrifft, dauern die Sequenzierung und Analyse 6–8 Wochen. Die Ergebnisse werden sicher an Ihren Genome Manager übermittelt, wo Sie auf Ihre Berichte zugreifen, diese mit Ihrem Arzt teilen und automatische Benachrichtigungen erhalten können, sobald neue Erkenntnisse anhand Ihres Genoms validiert wurden.
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Dante Labs arbeitet mit Patientenorganisationen jeder Größe zusammen – für Tuberöse Sklerose und andere Erkrankungen, ob selten oder weit verbreitet. Wir unterstützen Gruppen in jedem Land, einschließlich virtueller Patientenorganisationen.
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