Thiopurin-Toxizität – TPMT- und NUDT15-Varianten, die bei Azathioprin, Mercaptopurin und Thioguanin zu lebensbedrohlichem Knochenmarkversagen führen, und zwar in Dosierungen, die von den meisten Patienten gut vertragen werden.
Die Gesamtgenomsequenzierung ermöglicht gleichzeitig eine vollständige Genotypisierung von TPMT und NUDT15 – den beiden Genen, die zusammen für den Großteil der schweren Thiopurin-Toxizität verantwortlich sind, einschließlich der NUDT15-Varianten, die die Toxizität bei ostasiatischen Patienten erklären, deren TPMT-Test normal ausfällt.
Thiopurin-Toxizität – TPMT und NUDT15
Thiopurine – Azathioprin (Imuran), 6-Mercaptopurin (6-MP) und 6-Thioguanin (6-TG) – sind immunsuppressive und zytotoxische Wirkstoffe, die häufig bei hämatologischen Malignomen (akute lymphoblastische Leukämie), entzündlichen Darmerkrankungen, Autoimmunerkrankungen, Organtransplantationen und als Erhaltungstherapie bei rheumatoider Arthritis eingesetzt werden. Das primäre Toxizitätsrisiko ist eine schwere, potenziell tödliche Myelosuppression – ein Knochenmarkversagen, das zu lebensbedrohlicher Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie führt. Zwei Pharmakogene sind für den Großteil der klinisch signifikanten Thiopurin-Toxizität verantwortlich: TPMT (Thiopurin-S-Methyltransferase) und NUDT15 (Nudix-Hydrolase 15).
TPMT inaktiviert Thiopurine; eine verminderte TPMT-Aktivität führt zur Anreicherung zytotoxischer Thioguanin-Nukleotide in Konzentrationen, die eine schwere Myelosuppression verursachen. Etwa 10 % der Bevölkerung sind intermediäre TPMT-Metabolisierer (heterozygot für eine Funktionsverlust-Variante), und etwa 0,3 % sind schlechte Metabolisierer (homozygot). Die FDA-Zulassungsinformationen für Azathioprin und 6-MP enthalten Leitlinien zur TPMT-Testung. NUDT15 baut Thioguanintriphosphat ab; Funktionsverlust-Varianten von NUDT15 führen ebenfalls zur Anreicherung toxischer Metaboliten. Entscheidend ist, dass NUDT15-Varianten in ostasiatischen, südasiatischen und hispanischen Bevölkerungsgruppen häufig vorkommen, bei europäischer Abstammung jedoch selten sind – was die Beobachtung erklärt, dass viele ostasiatische Patienten trotz normaler TPMT-Genotypisierung eine schwere Thiopurin-Toxizität entwickeln. NUDT15*2 (p.Arg139Cys) ist die häufigste pathogene Variante.
Das CPIC stellt Leitlinien der Stufe A (höchste Evidenzstufe) sowohl für TPMT als auch für NUDT15 in Verbindung mit Thiopurinen bereit und empfiehlt bei beiden Genen eine Dosisreduktion für Personen mit intermediärem Metabolismus sowie eine alternative Therapie oder eine drastisch reduzierte Dosierung für Personen mit schlechtem Metabolismus. Die Kombination aus TPMT*3A-Compound-Heterozygotie, homozygotem Funktionsverlust bei NUDT15 oder einer beliebigen Kombination aus TPMT-Schlechtmetabolisierer- und NUDT15-Schlechtmetabolisierer-Genotypen führt zum höchsten Toxizitätsrisiko und führt nahezu zu einer vollständigen Unverträglichkeit selbst gegenüber sehr niedrigen Thiopurin-Dosen. Die gleichzeitige Untersuchung beider Gene – wie sie die Gesamtgenomsequenzierung ermöglicht – ist unerlässlich, da Patienten mit normalem TPMT-Gen NUDT15-Varianten aufweisen können, die ihre Toxizität erklären.
NUDT15-Varianten sind für den Großteil der Thiopurin-Toxizität bei Patienten aus Ostasien, Südasien und hispanischer Herkunft verantwortlich, die einen normalen TPMT-Testwert aufweisen. Ein TPMT-Test, der nur ein Gen untersucht, lässt den Hauptfaktor für die Toxizität in diesen Bevölkerungsgruppen außer Acht.
Bei Tests, die ausschließlich auf TPMT abzielen, wird NUDT15 übersehen – das wichtigste Gen für Thiopurin-Toxizität bei Patienten aus Ost- und Südasien. Die CPIC-Leitlinien der Stufe A schreiben die Untersuchung beider Gene vor. Die Gesamtgenomsequenzierung deckt beide Gene in einem einzigen Test ab.
Wenn nur TPMT getestet wird, wird der für die Toxizität verantwortliche Faktor bei ostasiatischen Patienten übersehen
TPMT*3A – das häufigste TPMT-Allel mit Funktionsverlust – weist bei Europäern eine Trägerhäufigkeit von etwa 5 % auf, bei ostasiatischen Populationen jedoch weniger als 1 %. NUDT15*2 – das häufigste NUDT15-Allel mit Funktionsverlust – kommt in ostasiatischen Populationen mit einer Häufigkeit von etwa 8–14 % vor, ist bei Europäern jedoch sehr selten. Es gibt mehrere dokumentierte Fälle von ostasiatischen Patienten, bei denen nach einem TPMT-normalen Testergebnis eine schwere Thiopurin-induzierte Myelosuppression auftrat und die sich anschließend als NUDT15-Schlechtmetabolisierer herausstellten. Bis die NUDT15-Testung in die Standard-Pharmakogenomik-Panels aufgenommen wurde, gab es für diese Patienten keine mechanismusbasierte Erklärung für ihre Toxizität. Die Gesamtgenomsequenzierung ermittelt routinemäßig vollständige Stern-Allel-Diplotypen sowohl für TPMT als auch für NUDT15.
Die Kombination der Phänotypen – TPMT-Intermediate und NUDT15-Intermediate – führt zu unerwartet schweren Nebenwirkungen
In den CPIC-Leitlinien wird darauf hingewiesen, dass Patienten, die sowohl für TPMT als auch für NUDT15 intermediäre Metabolisierer sind – eine Kombination, die in jeder Population vorkommen kann –, mit einer Toxizität konfrontiert sind, die der eines schlechten Metabolisierers für jedes der beiden Gene allein entspricht. Dieses synergistische Toxizitätsrisiko lässt sich nur erfassen, wenn beide Gene gleichzeitig genotypisiert werden. Ein Patient, der als „TPMT-Intermediär – Dosisreduktion in Betracht ziehen“ getestet wird, aber nicht zusätzlich auf NUDT15 getestet wird, könnte eine zu hohe Thiopurin-Dosis erhalten, wenn er auch NUDT15-Intermediär ist. Die Gesamtgenomsequenzierung liefert beide Diplotypen gleichzeitig und ermöglicht so die kombinierte Phänotyp-Bewertung, die CPIC ausdrücklich empfiehlt.
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