Spinocerebelläre Ataxie – über 40 genetische Subtypen einer fortschreitenden Degeneration des Kleinhirns, bei denen klinische Studien mit Antisense-Oligonukleotiden rasch voranschreiten und die Identifizierung des molekularen Subtyps über die Eignung für genspezifische Therapien entscheidet.
Bei der Gesamtgenomsequenzierung werden alle über 40 SCA-Gene – einschließlich CAG-Wiederholungssequenz-Expansionen (SCA1/2/3/6/7/17), nicht-kodierende Wiederholungssequenz-Expansionen (SCA8/10/36) und konventionelle Mutationen (SCA5/11/13/14) – in einer einzigen umfassenden Analyse untersucht.
Spinocerebelläre Ataxie
Spinocerebelläre Ataxien (SCAs) sind eine Gruppe von über 40 autosomal-dominanten, fortschreitenden Degenerationserkrankungen des Kleinhirns, die mit SCA1 bis SCA48+ nummeriert sind, da immer wieder neue Gene identifiziert werden. Die weltweit häufigsten SCAs sind SCA3/Machado-Joseph-Krankheit (ATXN3-CAG-Expansion, ~21 % weltweit), SCA2 (ATXN2-CAG-Expansion, ~15 %), SCA6 (CACNA1A-CAG-Expansion, ~15 %), SCA1 (ATXN1-CAG-Expansion, ~6 %) und SCA7 (ATXN7-CAG-Expansion, ~5 %). Die kombinierte SCA-Prävalenz liegt bei etwa 1–5 pro 100.000, wobei sie je nach Population und geografischer Lage variiert.
SCAs äußern sich durch eine fortschreitende zerebelläre Ataxie (Gangunsicherheit, Dysarthrie, Augenbewegungsstörungen) mit je nach Subtyp unterschiedlichen Begleiterscheinungen: SCA1 und SCA2 gehen mit Pyramidenzeichen und peripherer Neuropathie einher; SCA3 umfasst Dystonie, Ophthalmoplegie und Parkinsonismus; SCA6 ist eine reine zerebelläre Ataxie mit spätem Ausbruch; SCA7 umfasst eine progressive Netzhautdegeneration (die einzige SCA mit Makuladystrophie). Das Erkrankungsalter korreliert umgekehrt mit der Länge der Repeat-Expansion (Antizipation – längere Repeats führen zu einem früheren Ausbruch in nachfolgenden Generationen, insbesondere bei väterlicher Übertragung).
Antisense-Oligonukleotid-Therapien (ASO), die auf die mRNA-Transkripte abzielen, die für Polyglutamin kodieren, befinden sich in klinischen Studien für SCA1, SCA2 und SCA3 – die drei häufigsten Polyglutamin-SCA-Formen. Diese Ansätze zur Gen-Silenzierung zielen darauf ab, die Produktion toxischer Proteine zu reduzieren. Darüber hinaus werden Ionenkanalmodulatoren und kleine Moleküle untersucht, die auf nachgeschaltete Degenerationswege im Kleinhirn abzielen. Für die Teilnahme an allen Studien ist ein bestätigter molekularer SCA-Subtyp erforderlich. Die Bedeutung einer frühzeitigen molekularen Diagnose geht über die aktuelle Studienteilnahme hinaus: Auch für Natural-History-Studien, die Ergebnisparameter für zukünftige Studien festlegen, sind genotypisierte Teilnehmer erforderlich.
SCA7 ist die einzige Form der SCA, die mit einer Netzhautdegeneration einhergeht – bei jedem Patienten mit fortschreitender Ataxie und Makuladystrophie sollte eine erneute Untersuchung auf ATXN7-Repetitionen durchgeführt werden. Die Netzhautveränderungen können der Ataxie vorausgehen und eine isolierte Netzhautdystrophie vortäuschen.
Über 40 SCA-Subtypen können nicht nacheinander getestet werden. Dank der Technologie zur Erkennung von Wiederholungssequenzen lassen sich mit der Gesamtgenomsequenzierung (WGS) nun CAG-Expansionen und nicht-kodierende Wiederholungssequenzen identifizieren, für deren Nachweis bisher spezielle Assays erforderlich waren.
ASO-Therapien für SCA1/2/3 in klinischen Studien – der molekulare Subtyp bestimmt die Eignung für genspezifische Silencing-Ansätze
Antisense-Oligonukleotide, die darauf ausgelegt sind, die mRNA von ATXN1 (SCA1), ATXN2 (SCA2) oder ATXN3 (SCA3) zu unterdrücken, sind genspezifisch – ein SCA1-ASO wirkt nicht bei SCA3 und umgekehrt. Die Teilnahme an klinischen Studien erfordert eine bestätigte molekulare Diagnose mit dokumentierter Länge der Repeat-Expansion. Ohne molekulare Subtypisierung haben Patienten mit klinisch nicht unterscheidbarer progressiver zerebellärer Ataxie keinen Zugang zu genspezifischen Studien. WGS identifiziert den spezifischen SCA-Subtyp in einem einzigen Test und beendet damit die schrittweise Einzelgentestung, die die Studienteilnahme verzögert.
Vorbeugung bedeutet, dass Kinder von SCA-Patienten bereits Jahrzehnte früher Symptome entwickeln können – präsymptomatische Tests ermöglichen eine frühzeitige Planung und die Teilnahme an künftigen klinischen Studien
CAG-Wiederholungssequenz-Expansionen bei SCA1/2/3/7 weisen eine Antizipation auf – die generationsübergreifende Instabilität der Wiederholungssequenz (insbesondere bei väterlicher Übertragung) führt zu längeren Wiederholungssequenzen bei den Nachkommen, was einen früheren Ausbruch und einen schwereren Krankheitsverlauf zur Folge hat. Ein Elternteil mit SCA3-Ausbruch im Alter von 45 Jahren kann ein Kind haben, bei dem die Krankheit bereits im Alter von 25 Jahren ausbricht. Präsymptomatische Tests identifizieren gefährdete Familienmitglieder vor dem Auftreten von Symptomen und ermöglichen so die Teilnahme an Präventionsstudien, die Lebensplanung sowie den sofortigen Zugang zu klinischen Studien, sobald Symptome auftreten. Eine genetische Beratung vor präsymptomatischen Tests ist unerlässlich.
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Was passiert, wenn eine klinisch relevante Variante gefunden wird?
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