Das Smith-Lemli-Opitz-Syndrom – eine Störung der Cholesterinbiosynthese mit einer der höchsten Trägerhäufigkeiten unter allen seltenen Erkrankungen (1–2 % bei Europäern), bei der eine frühzeitige Cholesterin-Supplementierung das Wachstum, das Verhalten und die Entwicklungsergebnisse verbessert.
Die Gesamtgenomsequenzierung identifiziert alle DHCR7-Varianten – einschließlich der häufigen Spleißvariante IVS8-1G>C, die etwa 30 % der europäischen Allele ausmacht – und ermöglicht so ein präzises Träger-Screening und eine frühzeitige Diagnose in Risikofamilien.
Smith-Lemli-Opitz-Syndrom
Das Smith-Lemli-Opitz-Syndrom (SLOS) ist eine autosomal-rezessive Störung der de novo-Cholesterinbiosynthese, die durch pathogene Varianten im DHCR7-Gen (7-Dehydrocholesterol-Reduktase, Chromosom 11q13.4) verursacht wird. DHCR7 katalysiert den letzten Schritt der Cholesterinsynthese – die Reduktion von 7-Dehydrocholesterol (7-DHC) zu Cholesterin. Ein DHCR7-Mangel führt zu erhöhten 7-DHC- und verringerten Cholesterinspiegeln in allen Geweben, wodurch mehrere cholesterinabhängige Entwicklungs- und Signalwege gestört werden. SLOS betrifft etwa 1 von 20.000 bis 60.000 Geburten in europäischen Populationen, mit einer Trägerhäufigkeit von 1–2 % – deutlich höher als aufgrund der klinischen Prävalenz zu erwarten wäre, was auf eine erhebliche pränatale Letalität hindeutet.
SLOS zeigt ein sehr variables klinisches Spektrum. Schwere Formen führen zu multiplen angeborenen Anomalien – Holoprosenzephalie, uneindeutige Genitalien bei 46,XY-Männern, Polydaktylie, Syndaktylie der Zehen 2–3 (Y-förmige Syndaktylie, nahezu pathognomonisch), Gaumenspalte, angeborene Herzfehler und Nierenfehlbildungen. Mildere Formen zeigen sich durch geistige Behinderung, Verhaltensauffälligkeiten (Merkmale des Autismus-Spektrums, selbstverletzendes Verhalten, sensorische Überempfindlichkeit), Schwierigkeiten bei der Nahrungsaufnahme und Lichtempfindlichkeit ohne größere strukturelle Fehlbildungen. Die Syndaktylie der Zehen 2–3 ist bei praktisch allen Betroffenen vorhanden und oft der erste klinische Hinweis.
Die Behandlung mit oraler Cholesterin-Supplementierung (Eigelb, Cholesterin in pharmazeutischer Qualität) verbessert bei vielen Patienten das Wachstum, das Verhalten und die Sozialisierung. Eine Cholesterin-Supplementierung kann zwar die während der Embryonalentwicklung entstandenen strukturellen Fehlbildungen nicht rückgängig machen, aber das postnatale Wachstum und das Verhalten verbessern – weshalb eine frühzeitige Diagnose und der frühzeitige Beginn der Behandlung wichtig sind. Eine Therapie mit Antioxidantien (Vitamin E, Simvastatin zur Senkung toxischer 7-DHC-Spiegel) wird derzeit untersucht. Eine pränatale Diagnose in Risikofamilien ermöglicht eine sofortige postnatale Cholesterin-Supplementierung und die Vermeidung cholesterinsenkender Medikamente.
Die Syndaktylie der Zehen 2 und 3 („Y-förmige Syndaktylie“) tritt bei praktisch allen SLOS-Patienten auf und ist oft der erste klinische Hinweis – bei jedem Kind mit einer Syndaktylie der Zehen 2 und 3 und einer Entwicklungsverzögerung sollte der 7-DHC-Spiegel überprüft werden.
Eine SLOS-Trägerhäufigkeit von 1–2 % bei Europäern ist für eine seltene Erkrankung bemerkenswert hoch. Die Diskrepanz zwischen Trägerhäufigkeit und klinischer Prävalenz lässt auf einen erheblichen pränatalen Verlust schließen – weshalb die Identifizierung von Trägern für die reproduktionsmedizinische Beratung von großer Bedeutung ist.
Eine Trägerhäufigkeit von 1–2 % bedeutet, dass etwa eines von 10.000 europäischen Paaren beide Träger sind – bei den meisten wurde dies vor der Geburt eines betroffenen Kindes nie festgestellt
Die Trägerhäufigkeit von DHCR7 von 1–2 % in europäischen Populationen ist vergleichbar mit der Trägerhäufigkeit von Mukoviszidose (CFTR). Dennoch wird SLOS selten in Standard-Träger-Screening-Panels einbezogen, was bedeutet, dass Trägerpaare vor der Empfängnis nicht identifiziert werden. Angesichts der Tatsache, dass schwere SLOS-Erkrankungen verheerende angeborene Fehlbildungen verursachen und dass die pränatale Letalität einen erheblichen Anteil der betroffenen Embryonen ausmachen kann, ermöglicht die Identifizierung von Trägern eine fundierte Familienplanung. Die Gesamtgenomsequenzierung ermittelt den DHCR7-Trägerstatus zusammen mit allen anderen Genen des Träger-Screenings in einer einzigen umfassenden Untersuchung.
Eine Cholesterin-Supplementierung verbessert das Verhalten und das Wachstum – allerdings nur, wenn die Diagnose frühzeitig gestellt und die Behandlung frühzeitig eingeleitet wird
Mehrere klinische Studien belegen, dass eine Cholesterin-Supplementierung bei SLOS-Patienten die Wachstumsgeschwindigkeit verbessert, die Lichtempfindlichkeit verringert, den Schlaf verbessert sowie Verhaltensauffälligkeiten und selbstverletzendes Verhalten reduziert. Diese Verbesserungen hängen von einem frühzeitigen Behandlungsbeginn ab – eine bereits in der Neugeborenenphase begonnene Cholesterin-Supplementierung kann zu besseren Ergebnissen führen als eine Supplementierung, die erst nach Monaten oder Jahren des Cholesterinmangels begonnen wird. Die molekulare DHCR7-Diagnose in einer Familie mit einem betroffenen Kind ermöglicht eine pränatale Diagnose und eine sofortige Cholesterin-Supplementierung im Neugeborenenalter bei nachfolgenden betroffenen Schwangerschaften.
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Sollte eine pathogene oder wahrscheinlich pathogene Variante festgestellt werden, wird diese in Ihrem für Ärzte bestimmten Bericht deutlich gekennzeichnet und mit klinischem Kontext, veröffentlichten wissenschaftlichen Erkenntnissen sowie empfohlenen nächsten Schritten versehen. Wir empfehlen Ihnen, alle klinisch bedeutsamen Befunde mit Ihrem Arzt oder einem genetischen Berater zu besprechen, der Sie bei Entscheidungen bezüglich der Nachsorge, der Risikominderung oder der Kaskadenuntersuchung für Familienangehörige beraten kann.
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