Pyruvatkinase-Mangel – der häufigste Defekt eines Enzyms der Glykolyse, der eine chronische hämolytische Anämie verursacht; nun gibt es die erste von der FDA zugelassene krankheitsmodifizierende Therapie (Mitapivat, 2022), bei der der PKLR-Genotyp das Ansprechen auf die Behandlung bestimmt.
Durch die Gesamtgenomsequenzierung lassen sich alle PKLR-Varianten identifizieren – so lässt sich feststellen, ob Mitapivat (Pyrukynd) das patientenspezifische mutierte Pyruvatkinase-Enzym aktiviert oder ob die Variante ein Protein hervorbringt, das pharmakologisch nicht wiederherstellbar ist.
Hereditäre hämolytische Anämie – Glucose-6-Phosphat-Isomerase-Mangel und Pyruvatkinase-Mangel
Der Pyruvatkinase-Mangel (PKD) ist der häufigste Defekt eines Enzyms der Glykolyse, der eine hereditäre nicht-sphärozytäre hämolytische Anämie (HNSHA) verursacht und weltweit etwa 1 von 20.000 Menschen betrifft. Er wird durch autosomal-rezessive pathogene Varianten im PKLR-Gen (Chromosom 1q22) verursacht, das für die Leber-/Erythrozyten-Isoform der Pyruvatkinase kodiert. Ein PK-Mangel beeinträchtigt die glykolytische ATP-Produktion in reifen roten Blutkörperchen (die keine Mitochondrien besitzen und für ihre Energieversorgung vollständig auf die Glykolyse angewiesen sind) und führt zu einer chronischen extravaskulären Hämolyse mit Anämie, Retikulozytose, Gelbsucht, Splenomegalie und Gallensteinen.
Der klinische Schweregrad variiert stark – von einer vollständig kompensierten Hämolyse (normales Hämoglobinniveau durch erhöhte Retikulozytenproduktion) bis hin zu einer transfusionsabhängigen schweren Anämie, die bereits im Säuglingsalter regelmäßige Erythrozyten-Transfusionen erfordert. In den schwersten Formen tritt ein Hydrops fetalis auf. Eine Eisenüberladung ist eine wichtige Langzeitkomplikation, die sowohl bei transfusionsabhängigen als auch bei nicht transfusionsabhängigen Patienten auftritt und auf eine gestörte Eisenaufnahme im Darm zurückzuführen ist, die durch chronische Hämolyse und eine ineffektive Erythropoese verursacht wird. Eine Splenektomie lindert die Anämie teilweise, heilt sie jedoch nicht und birgt ein lebenslanges Infektionsrisiko.
Mitapivat (Pyrukynd, Agios Pharmaceuticals) wurde 2022 von der FDA für die Behandlung der hämolytischen Anämie bei Erwachsenen mit PKD zugelassen – als erste krankheitsmodifizierende Therapie für eine glykolytische Enzymopathie. Mitapivat ist ein oraler allosterischer Aktivator der Pyruvatkinase, der an das PK-Tetramer bindet und dieses stabilisiert, wodurch die katalytische Aktivität des mutierten Enzyms erhöht wird. Die Behandlung erhöht den Hämoglobinspiegel, senkt die Marker für Hämolyse und kann bei transfusionsabhängigen Patienten den Transfusionsbedarf verringern oder ganz beseitigen. Die Ansprechbarkeit auf Mitapivat hängt jedoch vom spezifischen PKLR-Genotyp ab – Varianten, die kein Protein produzieren (Null-Allele), können pharmakologisch nicht aktiviert werden. Für die Behandlungsplanung ist eine molekulare PKLR-Genotypisierung erforderlich.
Mitapivat kann nur PK-Varianten aktivieren, die ein strukturell intaktes, aber funktionell beeinträchtigtes Enzym produzieren. PKLR-Null-Varianten (die kein Protein produzieren) sprechen nicht auf das Medikament an. Der Genotyp bestimmt, ob das Medikament ein molekulares Ziel hat, auf das es wirken kann.
Bisher wurde PKD ausschließlich durch eine Splenektomie und Transfusionen behandelt. Mitapivat ändert dies – allerdings ist für die Eignung eine molekulare Genotypisierung der PKLR erforderlich, um festzustellen, ob die jeweilige Variante pharmakologisch behandelt werden kann.
Das Ansprechen auf Mitapivat hängt davon ab, ob die PKLR-Variante ein aktivierbares Enzym hervorbringt – die molekulare Genotypisierung ermöglicht diese Vorhersage
PKLR-Missense-Varianten, die ein strukturell intaktes, aber kinetisch beeinträchtigtes Pyruvatkinase-Enzym hervorbringen, kommen für eine Aktivierung durch Mitapivat in Frage – das Medikament stabilisiert das PK-Tetramer und stellt die katalytische Effizienz teilweise wieder her. Im Gegensatz dazu können PKLR-Nonsense-, Frameshift- oder Spleißvarianten, die kein stabiles Protein hervorbringen, pharmakologisch nicht gerettet werden. Patienten, die homozygot für Null-Allele sind, gelten als Nicht-Responder, während Patienten, die compound-heterozygot für ein Missense- und ein Null-Allel sind, ein mittleres Ansprechpotenzial aufweisen (ein Allel kann aktiviert werden). Diese Genotyp-Ansprech-Beziehung ist klinisch validiert und bestimmt direkt die Behandlungsplanung.
Eine Eisenüberladung bei PKD entsteht auch ohne Transfusionen – die molekulare Diagnostik ermöglicht eine proaktive Eisenüberwachung
Im Gegensatz zur Thalassämie, bei der die Eisenüberladung in erster Linie durch Transfusionen verursacht wird, entsteht bei PKD-Patienten eine Eisenüberladung durch eine erhöhte Eisenaufnahme im Darm, die durch eine Unterdrückung des Hepcidins vermittelt wird. Nicht-transfusionsabhängige PKD-Patienten können ohne proaktive Überwachung und Chelattherapie eine signifikante Eisenablagerung in der Leber und schließlich eine Zirrhose entwickeln. Eine molekulare PKD-Diagnose – anstelle einer vagen Diagnose als „chronische hämolytische Anämie“ – stellt sicher, dass der Patient in geeignete Eisenüberwachungsprotokolle aufgenommen wird (regelmäßige Ferritin-Bestimmung, Leber-MRT T2*) und bei Indikation eine Chelattherapie erhält.
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Häufig gestellte Fragen zur Gesamtgenomsequenzierung.
Was ist der Unterschied zwischen einer Gesamtgenomsequenzierung und einem gezielten Gentest?
Gezielte Gentests – einschließlich der üblichen Panels für erblich bedingten Krebs – untersuchen eine vordefinierte Liste bekannter Varianten in einer bestimmten Gruppe von Genen. Sie sind darauf ausgelegt, genau das zu finden, wonach sie bereits suchen. Bei der Gesamtgenomsequenzierung wird Ihr gesamtes Genom untersucht: alle 6 Milliarden Basenpaare, jedes Gen, jede Region zwischen den Genen. Eine in JAMA Oncology veröffentlichte Studie der Mayo Clinic ergab, dass bei Standardtests mehr als die Hälfte der Patienten mit vererbten Krebsmutationen übersehen wurde. Der Genomtest verfügt über keine festgelegte Liste.
Was erhalte ich, wenn meine Ergebnisse vorliegen?
Ihr Dante-Genom liefert über 200 für Ärzte aufbereitete Berichte, die nach klinischen Kategorien geordnet sind – erblicher Krebs, Herzerkrankungen, seltene Krankheiten, Pharmakogenomik, Trägerstatus und mehr. Die Berichte werden in Ihren sicheren Genome Manager übermittelt und sind für den direkten klinischen Einsatz formatiert. Ihre Genomdaten werden dauerhaft gespeichert und im Zuge des wissenschaftlichen Fortschritts automatisch neu analysiert.
Was passiert, wenn eine klinisch relevante Variante gefunden wird?
Sollte eine pathogene oder wahrscheinlich pathogene Variante festgestellt werden, wird diese in Ihrem für Ärzte bestimmten Bericht deutlich gekennzeichnet und mit klinischem Kontext, veröffentlichten wissenschaftlichen Erkenntnissen sowie empfohlenen nächsten Schritten versehen. Wir empfehlen Ihnen, alle klinisch bedeutsamen Befunde mit Ihrem Arzt oder einem genetischen Berater zu besprechen, der Sie bei Entscheidungen bezüglich der Nachsorge, der Risikominderung oder der Kaskadenuntersuchung für Familienangehörige beraten kann.
Inwiefern unterscheidet sich dies von einem DNA-Test für Verbraucher wie 23andMe oder AncestryDNA?
DNA-Tests für Verbraucher verwenden Genotypisierungs-Chips, die weniger als 0,1 % Ihres Genoms auslesen – eine winzige vorab ausgewählte Gruppe häufiger Varianten. Sie sind auf die Ermittlung der Abstammung und auf Merkmale auf Populationsebene optimiert, nicht auf klinische genetische Befunde. Der Dante-Genomtest sequenziert 100 % Ihres Genoms mit einer 30-fachen Abdeckung, dem gleichen Standard, der auch in der klinischen Diagnostik verwendet wird. Die beiden Tests sind hinsichtlich Umfang, Methodik oder klinischem Nutzen nicht vergleichbar.
Wie lange dauert es, bis Ergebnisse vorliegen, und wie werden diese übermittelt?
Ihr Entnahmeset wird innerhalb von 48 Stunden nach der Bestellung versandt. Sobald Ihre Probe in unserem CLIA-zertifizierten Labor eintrifft, dauern die Sequenzierung und Analyse 6–8 Wochen. Die Ergebnisse werden sicher an Ihren Genome Manager übermittelt, wo Sie auf Ihre Berichte zugreifen, diese mit Ihrem Arzt teilen und automatische Benachrichtigungen erhalten können, sobald neue Erkenntnisse anhand Ihres Genoms validiert wurden.
Wir arbeiten weltweit mit Patientenorganisationen zusammen.
Dante Labs arbeitet mit Patientenorganisationen jeder Größe zusammen – für hereditäre hämolytische Anämie – Glucose-6-Phosphat-Isomerase-Mangel und Pyruvatkinase-Mangel sowie andere Erkrankungen, ob selten oder häufig. Wir unterstützen Gruppen in jedem Land, einschließlich virtueller Patientenorganisationen.
Wir bieten maßgeschneiderte Berichte, Gruppenrabatte und speziell auf Ihre Mitglieder zugeschnittene Pakete an. Bitte kontaktieren Sie uns über das Formular, und wir melden uns innerhalb von zwei Werktagen bei Ihnen.
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