Primäre Immundefekte – über 450 genetisch bedingte Erkrankungen, bei denen wiederkehrende Infektionen ein Symptom und keine Diagnose sind und bei denen die molekulare Identifizierung des spezifischen Gens den Weg für gezielte Therapien, kurative Transplantationen und Gentherapien ebnet.
Bei der Gesamtgenomsequenzierung werden alle über 450 Gene für primäre Immundefekte gleichzeitig untersucht – von SCID (einem lebensbedrohlichen Notfall bei Neugeborenen) bis hin zu CVID (dem häufigsten symptomatischen primären Immundefekt bei Erwachsenen) – und liefern so die molekulare Diagnose, die über eine kurative oder eine unterstützende Therapie entscheidet.
Primäre Immundefekte
Primäre Immundefekte (PIDs, auch als angeborene Immundefekte bezeichnet) umfassen über 450 genetisch definierte Erkrankungen, die die Entwicklung und/oder Funktion des Immunsystems beeinträchtigen. Die International Union of Immunological Societies (IUIS) unterteilt PIDs in 10 Kategorien, darunter kombinierte Immundefekte (SCID), vorwiegend Antikörpermangel (CVID, XLA), Phagozytenstörungen (CGD), Komplementmangel und autoinflammatorische Erkrankungen. Die Prävalenz von PIDs wird auf 1 zu 1.200 geschätzt – deutlich höher als bisher angenommen, wobei die Mehrheit der Fälle nicht diagnostiziert ist.
Die schwere kombinierte Immundefizienz (SCID) – verursacht durch Varianten in den Genen IL2RG (X-chromosomal, am häufigsten), ADA, JAK3, RAG1/RAG2, IL7R und anderen – stellt einen neonatalen Notfall dar: Betroffene Säuglinge verfügen praktisch über keine funktionsfähigen T-Zellen und sterben ohne definitive Behandlung innerhalb des ersten Lebensjahres an opportunistischen Infektionen. Das SCID-Screening bei Neugeborenen (mittels TREC-Assay) wird mittlerweile in allen US-Bundesstaaten durchgeführt, wodurch betroffene Säuglinge vor dem Auftreten der ersten Infektion identifiziert werden können. Eine hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) vor dem Alter von 3,5 Monaten ohne vorherige Infektion führt zu einer Überlebensrate von >95 % – was SCID zu einem Paradebeispiel für den Erfolg einer präsymptomatischen Behandlung macht.
Neben SCID umfasst das Spektrum der primären Immundefekte (PID) die allgemeine variable Immundefizienz (CVID – die häufigste symptomatische PID bei Erwachsenen, von der etwa 1 von 25.000 Menschen betroffen ist), die X-chromosomale Agammaglobulinämie (XLA, BTK), die chronische Granulomatose (CGD, CYBB) sowie Hunderte seltenerer Erkrankungen. Es entstehen gezielte Therapien: Leniolisib (FDA 2023) für das aktivierte PI3Kδ-Syndrom (APDS), Gentherapie für ADA-SCID und X-chromosomale SCID sowie JAK-Inhibitoren für bestimmte PID-Subtypen. Eine molekulare Diagnose ist für alle gezielten Therapien erforderlich und unerlässlich für die Auswahl von HSCT-Spendern sowie die Planung des Konditionierungsschemas.
Leniolisib (Joenja, FDA 2023) ist die erste zielgerichtete Therapie für das Aktivierte-PI3Kδ-Syndrom (APDS) – verursacht durch Funktionsgewinn-Varianten von PIK3CD oder PIK3R1. Für die Verschreibung ist eine molekulare Bestätigung erforderlich. Durch eine Gesamtgenomsequenzierung (WGS) lassen sich alle APDS-Varianten identifizieren.
Über 450 PID-Gene lassen sich nicht mit einem einzigen immunologischen Test nachweisen. Anhand der Immunglobulinkonzentrationen und der Lymphozyten-Subpopulationen lässt sich zwar ein Immundefekt feststellen, nicht jedoch dessen genetische Ursache – für eine definitive Behandlung ist eine molekulare Diagnose erforderlich.
SCID ist heilbar, wenn sie vor der ersten Infektion diagnostiziert wird – eine HSCT vor dem Alter von 3,5 Monaten führt zu einer Überlebensrate von über 95 %
Das jeweilige SCID-Gen bestimmt das optimale Konditionierungsschema für die HSCT, die Spenderauswahl und die Durchführbarkeit einer Gentherapie als Alternative. Für IL2RG-SCID (X-chromosomal) gibt es ein aktives Gentherapieprogramm. Für ADA-SCID gibt es eine zugelassene Gentherapie (Strimvelis). RAG1/RAG2-SCID erfordert eine myeloablative Konditionierung für die Transplantatannahme. Diese genspezifischen Transplantationsentscheidungen erfordern eine schnelle molekulare Diagnose im Neugeborenenalter – idealerweise innerhalb der ersten Lebenswochen. Die WGS ermöglicht eine umfassende SCID-Genauswertung schneller als sequenzielle Einzelgentests.
CVID betrifft 1 von 25.000 Erwachsenen – viele von ihnen tragen monogene Varianten in sich, für die es spezifische zielgerichtete Therapien gibt
CVID galt bislang als Ausschlussdiagnose mit unbekannter genetischer Ursache. Genomische Studien haben bei 25–30 % der CVID-Patienten monogene Ursachen identifiziert – darunter TNFRSF13B (TACI), NFKB1, CTLA4, PIK3CD, PIK3R1, LRBA und andere. Für einige dieser Ursachen gibt es spezifische zielgerichtete Therapien: Abatacept bei CTLA4/LRBA-Mangel, Leniolisib bei PIK3CD-Funktionsgewinn. Patienten, die ausschließlich eine Standard-Immunglobulinersatztherapie erhalten, können von einer zusätzlichen zielgerichteten Therapie profitieren, sobald ihre spezifische genetische Ursache durch WGS identifiziert wurde.
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Häufig gestellte Fragen zur Gesamtgenomsequenzierung.
Was ist der Unterschied zwischen einer Gesamtgenomsequenzierung und einem gezielten Gentest?
Gezielte Gentests – einschließlich der üblichen Panels für erblich bedingten Krebs – untersuchen eine vordefinierte Liste bekannter Varianten in einer bestimmten Gruppe von Genen. Sie sind darauf ausgelegt, genau das zu finden, wonach sie bereits suchen. Bei der Gesamtgenomsequenzierung wird Ihr gesamtes Genom untersucht: alle 6 Milliarden Basenpaare, jedes Gen, jede Region zwischen den Genen. Eine in JAMA Oncology veröffentlichte Studie der Mayo Clinic ergab, dass bei Standardtests mehr als die Hälfte der Patienten mit vererbten Krebsmutationen übersehen wurde. Der Genomtest verfügt über keine festgelegte Liste.
Was erhalte ich, wenn meine Ergebnisse vorliegen?
Ihr Dante-Genom liefert über 200 für Ärzte aufbereitete Berichte, die nach klinischen Kategorien geordnet sind – erblicher Krebs, Herzerkrankungen, seltene Krankheiten, Pharmakogenomik, Trägerstatus und mehr. Die Berichte werden in Ihren sicheren Genome Manager übermittelt und sind für den direkten klinischen Einsatz formatiert. Ihre Genomdaten werden dauerhaft gespeichert und im Zuge des wissenschaftlichen Fortschritts automatisch neu analysiert.
Was passiert, wenn eine klinisch relevante Variante gefunden wird?
Sollte eine pathogene oder wahrscheinlich pathogene Variante festgestellt werden, wird diese in Ihrem für Ärzte bestimmten Bericht deutlich gekennzeichnet und mit klinischem Kontext, veröffentlichten wissenschaftlichen Erkenntnissen sowie empfohlenen nächsten Schritten versehen. Wir empfehlen Ihnen, alle klinisch bedeutsamen Befunde mit Ihrem Arzt oder einem genetischen Berater zu besprechen, der Sie bei Entscheidungen bezüglich der Nachsorge, der Risikominderung oder der Kaskadenuntersuchung für Familienangehörige beraten kann.
Inwiefern unterscheidet sich dies von einem DNA-Test für Verbraucher wie 23andMe oder AncestryDNA?
DNA-Tests für Verbraucher verwenden Genotypisierungs-Chips, die weniger als 0,1 % Ihres Genoms auslesen – eine winzige vorab ausgewählte Gruppe häufiger Varianten. Sie sind auf die Ermittlung der Abstammung und auf Merkmale auf Populationsebene optimiert, nicht auf klinische genetische Befunde. Der Dante-Genomtest sequenziert 100 % Ihres Genoms mit einer 30-fachen Abdeckung, dem gleichen Standard, der auch in der klinischen Diagnostik verwendet wird. Die beiden Tests sind hinsichtlich Umfang, Methodik oder klinischem Nutzen nicht vergleichbar.
Wie lange dauert es, bis Ergebnisse vorliegen, und wie werden diese übermittelt?
Ihr Entnahmeset wird innerhalb von 48 Stunden nach der Bestellung versandt. Sobald Ihre Probe in unserem CLIA-zertifizierten Labor eintrifft, dauern die Sequenzierung und Analyse 6–8 Wochen. Die Ergebnisse werden sicher an Ihren Genome Manager übermittelt, wo Sie auf Ihre Berichte zugreifen, diese mit Ihrem Arzt teilen und automatische Benachrichtigungen erhalten können, sobald neue Erkenntnisse anhand Ihres Genoms validiert wurden.
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Dante Labs arbeitet mit Patientenorganisationen jeder Größe zusammen – für primäre Immundefekte und andere Erkrankungen, ob selten oder weit verbreitet. Wir unterstützen Gruppen in jedem Land, einschließlich virtueller Patientenorganisationen.
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