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Krankheitsbericht · Stoffwechsel

Akute intermittierende Porphyrie

Die Ganzgenomsequenzierung identifiziert HMBS-Varianten, die die Anfälligkeit für die akute intermittierende Porphyrie bestimmen. Dies ermöglicht ein Screening auf Überträger sowie die personalisierte Vermeidung von Auslösern.

Ein Krankheitsbericht sucht nach seltenen Varianten, von denen bekannt ist, dass sie die Erkrankungen verursachen, die er abdeckt.

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Über condition

Eine Gruppe seltener genetischer Erkrankungen, die durch Störungen der Hämsynthese verursacht werden. Dies führt zu einer Anhäufung von Porphyrinen und deren Vorstufen, was sich in neurologischen, psychiatrischen oder kutanen Symptomen äußern kann.

Die akute intermittierende Porphyrie (AIP) ist eine seltene autosomal-dominant vererbte Störung der Häm-Biosynthese, die durch akute neurovisceral Attacken gekennzeichnet ist. Diese werden durch bestimmte Medikamente, hormonelle Veränderungen, Fasten, Stress oder Krankheit ausgelöst. Die Prävalenz liegt bei etwa 1 zu 75.000, wobei die genaue Prävalenz aufgrund von Unterdiagnostik unsicher ist. Akute Attacken zeigen sich durch starke (oft krampfartige) Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Verstopfung, Tachykardie, Hypertonie sowie neuropsychiatrische Symptome wie Verwirrtheit, Angst, Depression und Psychose. Attacken können zu gefährlichen Komplikationen fortschreiten, einschließlich respiratorischer Insuffizienz durch neuromuskuläre Beteiligung. Die Penetranz ist bemerkenswert gering: Nur etwa 0,5–1 % der Träger einer keimbahnbedingten HMBS-Variante entwickeln klinische Attacken; in bekannten Familien mit früheren Fällen wird eine Penetranz von etwa 20 % beobachtet. Sobald Attacken begonnen haben, treten sie wiederholt auf, wobei Stress, Menstruation, Fasten oder Medikamente über Jahrzehnte hinweg Rezidive auslösen können. Viele Träger entwickeln nie eine Attacke und bleiben symptomfrei. Die Erkrankung wird auch als „the little imitator“ bezeichnet, da die akute Präsentation einem akuten Abdomen, einer psychiatrischen Krise, einem Krampfanfall oder anderen medizinischen Notfällen ähneln kann.

HMBS kodiert für die Hydroxymethylbilan-Synthase (Porphobilinogen-Desaminase), das dritte Enzym des Häm-Biosyntheseweges. Es katalysiert die Kondensation von vier Molekülen Porphobilinogen (PBG) zu Hydroxymethylbilan (HMB), einem entscheidenden Schritt der Hämsynthese. Funktionsverlustbedingte HMBS-Varianten führen zu einer verminderten Enzymaktivität, wodurch sich vorgelagerte Zwischenprodukte des Stoffwechselweges anreichern können: δ-Aminolävulinsäure (ALA) und Porphobilinogen (PBG), die neurotoxisch wirken. Erhöhte Werte von ALA und PBG im Urin sind diagnostisch für eine akute Porphyrie. Mehr als 400 HMBS-Varianten wurden identifiziert, darunter Nonsense-, Missense- und Spleißstellenmutationen, die unterschiedlich stark ausgeprägte Enzymdefizite verursachen. Bei symptomfreien Trägern (der Mehrheit) reichen die Enzymspiegel aus, um eine Attacke zu verhindern, sofern nicht Faktoren ausgelöst werden, die den Häm-Bedarf erhöhen (z. B. Medikamente, die Cytochrom-P450-Enzyme induzieren und dadurch den Bedarf an dem Häm-Cofaktor steigern).

Die Identifizierung einer pathogenen HMBS-Variante hat große Bedeutung für Lebensstil und Arzneimittelsicherheit. Bestätigte AIP-Träger sollten „porphyrinogene“ Arzneimittel meiden, darunter Barbiturate (Phenobarbital, Pentobarbital), Sulfonamide, orale Kontrazeptiva (wobei bestimmte hormonelle Untergruppen möglicherweise sicherer sind), NSAR und viele weitere. Umfassende Medikamentenlisten werden auf porphyria.org und debrisoquine.org geführt. Träger müssen eine ausreichende Kalorienzufuhr sicherstellen (Fasten ist ein Auslöser), Stress bewältigen und über das Erkennen von Attacken aufgeklärt werden. Akute Attacken werden mit intravenöser Glukose oder intravenösem Hämin (Hematin) behandelt; Letzteres ist sehr wirksam, da es die ALA-Synthase herunterreguliert und Attacken beendet. Givosiran (Givlaari), ein RNA-Interferenz-Therapeutikum, das ALAS1 (das geschwindigkeitsbestimmende Enzym der Hämsynthese) hemmt, wurde 2019 zugelassen. In Phase-3-Studien senkte es die jährliche Attackenrate von 12,5 auf 3,2 Attacken pro Jahr, was einen bedeutenden therapeutischen Fortschritt darstellt. Für Frauen erfordert die hormonelle Steuerung während Schwangerschaft und Menopause eine sorgfältige Planung.

Die Erkrankung, die wir analysieren

Porphyrie bezeichnet eine Gruppe von Erkrankungen, bei denen sich Stoffe namens Porphyrine im Körper anreichern und die Haut oder das Nervensystem schädigen. Die meisten Formen sind erblich bedingt; eine Porphyria cutanea tarda kann jedoch auch durch einen erhöhten Eisengehalt in der Leber, Hepatitis C, Alkoholkonsum oder HIV/AIDS hervorgerufen werden.

Was sich durch eine Diagnose ändert

Prävention von Schüben durch Vermeidung von Auslösern, intravenöse Gabe von Glukose oder Hämin bei akuten Anfällen, RNA-Interferenz-Therapie (Givosiran), genetische Beratung

Analysierte Gene

Enthält 29 verwandte Untertypen ↓
  • acquired porphyria
  • acute intermittent porphyria
  • autosomal erythropoietic protoporphyria
  • chester porphyria
  • CPOX-related hereditary coproporphyria
  • cutaneous porphyria
  • encephalopathy, porphyria-related
  • erythropoietic protoporphyria
  • erythropoietic uroporphyria associated with myeloid malignancy
  • familial porphyria cutanea tarda
  • harderoporphyria
  • hepatic cutaneous porphyria
  • hepatic porphyria
  • hepatoerythropoietic porphyria
  • hereditary coproporphyria
  • HMBS-related hepatic porphyria
  • inherited porphyria
  • leukoencephalopathy, porphyria-related
  • porphyria cutanea tarda
  • porphyria due to ALA dehydratase deficiency
  • porphyria, acute intermittent, nonerythroid variant
  • PPOX-related hepatic porphyria
  • protoporphyria, erythropoietic, 1
  • protoporphyria, erythropoietic, 2
  • sporadic porphyria cutanea tarda
  • UROD-related inherited porphyria
  • variegate porphyria
  • variegate porphyria, childhood-onset
  • X-linked erythropoietic protoporphyria
MONDO:0037939MedGen 1844832

Warum eine Ganzgenomsequenzierung?

Die Diagnose einer Porphyrie ist anspruchsvoll, da akute Schübe selten und unvorhersehbar auftreten. Die meisten HMBS-Träger sind asymptomatisch und werden nie diagnostiziert.

Die meisten Träger einer HMBS-Variante bleiben beschwerdefrei und undiagnostiziert

Nur etwa 0,5–1 % der Träger einer keimbahnbedingten HMBS-Variante entwickeln klinische Attacken; in Familien mit bekannten Fällen wird eine Penetranz von etwa 20 % beobachtet. Viele Porphyrie-Panels konzentrieren sich auf die häufigsten Varianten und können seltene HMBS-Mutationen übersehen. Die Diagnose wird in der Regel durch die Messung von PBG und ALA im Urin während oder unmittelbar nach einer akuten Attacke gestellt, da die Werte zwischen den Attacken normalisiert sind, was eine rückwirkende Diagnose erschwert. Ein Trägertest ist für präsymptomatische Familienmitglieder nützlich, jedoch nicht routinemäßig. Die Ganzgenomsequenzierung erfasst alle HMBS-Varianten und ermöglicht ein umfassendes Screening auf Träger in Familien mit bekannter AIP oder bei Personen mit ungeklärten akuten neurovisceralen Attacken.

Der HMBS-Genotyp ermöglicht lebenslange Auslöservermeidung und Schubprävention

Bestätigte Träger einer AIP müssen porphyrinogene Medikamente (wie Barbiturate, Sulfonamide, NSAR und viele andere) dauerhaft meiden, auf eine ausreichende Kalorienzufuhr achten, Stress reduzieren und die Symptome beginnender Schübe frühzeitig erkennen können. Eine genetische Diagnose ermöglicht zudem das kaskadierende Screening von Verwandten ersten Grades, um Träger frühzeitig zu identifizieren und sie über Risikofaktoren und die Vermeidung ungeeigneter Medikamente aufzuklären, noch bevor ein erster Schub auftritt. Wird der HMBS-Genotyp in der Krankenakte dokumentiert und mit den Betroffenen besprochen, können lebensbedrohliche Arzneimittelreaktionen verhindert und maßgeschneiderte Vorsorgestrategien erarbeitet werden. Givosiran (Givlaari), das zur Behandlung der AIP zugelassen ist, senkt die jährliche Anfallsrate von 12,5 auf 3,2 Schübe pro Jahr und bietet Betroffenen mit häufigen Schüben eine neue Perspektive. Die frühzeitige Identifizierung durch ein genetisches Screening ermöglicht somit gezielte Prävention statt reiner Krisenintervention.

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