Pharmakogenomik – Ihre CYP450- und andere Genvarianten, die den Arzneimittelstoffwechsel beeinflussen, bestimmen, wie Ihr Körper Medikamente verarbeitet. Die Kenntnis Ihres pharmakogenomischen Profils hilft Ihrem Arzt, von Anfang an das richtige Medikament und die richtige Dosis auszuwählen.
Durch eine Gesamtgenomsequenzierung wird Ihr CYP450-Metabolisierungsphänotyp ermittelt, sodass Ärzte Medikamente auswählen und dosieren können, die bei Ihrer individuellen genetischen Veranlagung sicher und wirksam wirken.
Pharmakogenomik – Arzneimittelwirkung
Die Cytochrom-P450-Familie der Arzneimittel metabolisierenden Enzyme ist für den Abbau von mehr als 75 % aller zugelassenen Medikamente verantwortlich. Drei Gene – CYP3A4, CYP2D6 und CYP2C19 – sind besonders wichtig: CYP3A4 metabolisiert etwa 50 % aller auf dem Markt befindlichen Medikamente, während CYP2D6 und CYP2C19 zusammen weitere ~40 % metabolisieren. Diese Enzyme katalysieren Oxidationsreaktionen, die Medikamente für die Ausscheidung aktivieren oder inaktivieren. Genetische Variationen in diesen Genen führen zu vier Metabolisierungsphänotypen: langsame Metabolisierer (PM) mit sehr geringer Enzymaktivität, intermediäre Metabolisierer (IM) mit verminderter Aktivität, normale/schnelle Metabolisierer (NM/EM, der Wildtyp) und ultraschnelle Metabolisierer (UM) mit erhöhter Enzymaktivität aufgrund von Genduplikationen oder anderen strukturellen Varianten.
Für CYP2D6 sind in der PharmGKB-Datenbank 962 Varianten katalogisiert, darunter komplexe strukturelle Variationen wie Gendeletionen (die zum PM-Phänotyp führen), Duplikationen und Mehrfachduplikationen (die zum UM-Phänotyp führen) sowie Hybridgene (die zu einer variablen Funktion führen). Für CYP2C19 sind 753 Varianten bekannt, die vorwiegend das Spleißen, die Translation und Aminosäuresubstitutionen betreffen. CYP3A4 weist 609 bekannte Varianten auf. Funktionsverlustvarianten führen zu Phänotypen mit geringer Aktivität; Genduplikationen führen zu ultraschnellen Metabolisierern. Die Metabolisierer-Phänotypen haben weitreichende klinische Konsequenzen: Bei schlechten Metabolisierern können sich bei Standarddosen toxische Wirkstoffkonzentrationen ansammeln, während bei ultraschnellen Metabolisierern subtherapeutische Konzentrationen erreicht werden können.
Der Metabolisierungsphänotyp bestimmt die sichere und wirksame Dosierung von Arzneimitteln in Dutzenden von Medikamentenklassen. Codein, ein durch CYP2D6 aktiviertes Prodrug, entfaltet bei schlechten Metabolisierern keine schmerzstillende Wirkung – sie können Codein nicht in seinen aktiven Metaboliten Morphin umwandeln. Trizyklische Antidepressiva und Antipsychotika reichern sich bei schlechten CYP2D6-Metabolisierern bis zu toxischen Konzentrationen an. CYP2C19-Schlechtmetabolisierer können Clopidogrel (Plavix) nicht ausreichend aktivieren, was dessen thrombozytenaggregationshemmende Wirkung verringert und das Risiko einer Stentthrombose erhöht. Das Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) veröffentlicht peer-reviewte Dosierungsempfehlungen für >300 Wirkstoff-Gen-Paare und unterstützt damit Gesundheitsdienstleister bei der Optimierung der Medikamentenauswahl und -dosierung.
Standard-Panels untersuchen 10 bis 30 „Star-Allele“ pro Gen. Dabei werden neue und seltene Varianten übersehen, insbesondere bei unterrepräsentierten Bevölkerungsgruppen.
Standard-Panel-Tests übersehen seltene Varianten und strukturelle Variationen
Standard-Pharmakogenomik-Panels testen nur 10 bis 30 „Star-Allele“ (Haplotypen) pro Gen – vordefinierte Kombinationen häufiger Varianten. Dieser Ansatz erfasst die häufigsten Varianten in den meisten Populationen, lässt jedoch neue oder seltene Varianten außer Acht, insbesondere in unterrepräsentierten Populationen. CYP2D6 stellt eine besondere Herausforderung dar: Variationen der Kopienzahl (CNVs – Deletionen und Duplikationen) lassen sich allein durch Standardsequenzierung nicht zuverlässig nachweisen; hierfür sind spezielle Methoden zur Erkennung der Kopienzahl erforderlich. Ein Patient kann seltene, neuartige Varianten tragen, die in einem Standardpanel nicht vertreten sind, was zu einer falschen Vorhersage des Metabolisierungsphänotyps führt. Die Gesamtgenomsequenzierung mit Kopienzahlanalyse ermöglicht eine umfassende Erkennung von Varianten und damit die Berechnung des Phänotyps anhand aller nachgewiesenen Varianten statt nur anhand vordefinierter Haplotypen.
Ihre Medikamentendosis muss Ihrem genetischen Stoffwechselprofil entsprechen
CYP2D6-Schemetyp: Codein bewirkt keine Schmerzlinderung; Tramadol ist unwirksam; einige Antipsychotika und Antidepressiva reichern sich bis zu toxischen Konzentrationen an, was eine Dosisreduktion erforderlich macht. CYP2C19-Schlechtmetabolisierer: Die Aktivierung von Clopidogrel (Plavix) ist beeinträchtigt, was die thrombozytenaggregationshemmende Wirkung verringert und das Risiko einer Stentthrombose nach einer PCI erhöht; alternative P2Y12-Hemmer (Prasugrel, Ticagrelor) werden bevorzugt. CYP3A4-Ultra-Schnellmetabolisierer benötigen möglicherweise höhere Dosen vieler Substrate. In der Krankenakte dokumentierte und in elektronische Patientenakten integrierte Phänotyp-Ergebnisse dienen als Leitfaden für die zukünftige Verschreibung und verhindern Dosierungsfehler, die zu Therapieversagen oder lebensbedrohlicher Toxizität führen.
Ihre gesamte DNA (nicht nur ein Teil davon)
Herkömmliche Gentests untersuchen nur begrenzte Gengruppen und lassen dabei den größten Teil Ihres Genoms außer Acht. Wir sequenzieren Ihr gesamtes Genom – jedes Gen und jeden Bereich zwischen den Genen.
Umfassende Einblicke und Fachberichte
Leicht verständlich und mit Ergebnissen, auf deren Grundlage Sie und Ihr Arzt Maßnahmen ergreifen können. Keine schwer zu interpretierenden Unterlagen – über 200 klinische Berichte, nach Kategorien geordnet.
Ihr Test gewinnt von Jahr zu Jahr an Wert
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Die Ergebnisse, auf die Ärzte bei ihren schwierigsten Fällen zurückgreifen.
Vierzig Jahre Ungewissheit. Ein Test.
Ein Patient hatte Jahrzehnte im britischen Gesundheitssystem verbracht, ohne dass eine Diagnose gestellt worden war. Dante-Daten, die von den klinischen Teams des NHS am Queen Elizabeth University Hospital in Glasgow ausgewertet wurden, identifizierten das Noonan-Syndrom und eine mit Leukämie assoziierte RUNX1-Variante, die zuvor unentdeckt geblieben war. Nach 40 Jahren hatten sie endlich eine Antwort.
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Ein Patient wandte sich an Dante, um eine periodische Lähmung abklären zu lassen. Durch die Genomsequenzierung wurde ein begleitender erblicher Herzbefund festgestellt – das Brugada-Syndrom –, den der behandelnde Arzt mittels EKG bestätigte. Das Ergebnis lieferte zudem eine Erklärung für die ungeklärte Herzerkrankung eines Familienmitglieds. Ein Test. Alle Antworten darin.
Die Sequenzierung erfolgte 2019. Die Daten wurden 2021 ausgewertet.
Jennifer ließ ihr Genom zwei Jahre vor ihrer Brustkrebsdiagnose mit Dante sequenzieren. Als die Behandlung begann, zeigten Dantes pharmakogenomische Daten, dass die ihr verschriebene Chemotherapie schwerwiegende Nebenwirkungen hervorrufen würde. Ihr Arzt wählte eine Alternative – und sie begann vom ersten Tag an mit einer wirksamen Behandlung .
Jede Frage zum Thema Genetik verdient eine umfassende Antwort.
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Ihr Genom enthält vererbte Varianten, die mit Erkrankungen wie Herz-, Krebs- und neurologischen Erkrankungen in Verbindung stehen. Wir analysieren sie alle – mit der nötigen klinischen Expertise, um den Ergebnissen Bedeutung zu verleihen.
Mehr erfahren →Wenn die üblichen Laboruntersuchungen besagen, dass alles in Ordnung ist. Und du weißt, dass das nicht stimmt.
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Der Dante Genome Test half Fachärzten in einem staatlichen Akutkrankenhaus im Vereinigten Königreich dabei, das Noonan-Syndrom sowie eine seltene, mit Leukämie assoziierte genetische Variante zu identifizieren, die zuvor unentdeckt geblieben war. Dieses Ergebnis veränderte die medizinische Versorgung des Patienten.
Anerkannt von & veröffentlicht in
Häufig gestellte Fragen zur Gesamtgenomsequenzierung.
Was ist der Unterschied zwischen einer Gesamtgenomsequenzierung und einem gezielten Gentest?
Gezielte Gentests – einschließlich der üblichen Panels für erblich bedingten Krebs – untersuchen eine vordefinierte Liste bekannter Varianten in einer bestimmten Gruppe von Genen. Sie sind darauf ausgelegt, genau das zu finden, wonach sie bereits suchen. Bei der Gesamtgenomsequenzierung wird Ihr gesamtes Genom untersucht: alle 6 Milliarden Basenpaare, jedes Gen, jede Region zwischen den Genen. Eine in JAMA Oncology veröffentlichte Studie der Mayo Clinic ergab, dass bei Standardtests mehr als die Hälfte der Patienten mit vererbten Krebsmutationen übersehen wurde. Der Genomtest verfügt über keine festgelegte Liste.
Was erhalte ich, wenn meine Ergebnisse vorliegen?
Ihr Dante-Genom liefert über 200 für Ärzte aufbereitete Berichte, die nach klinischen Kategorien geordnet sind – erblicher Krebs, Herzerkrankungen, seltene Krankheiten, Pharmakogenomik, Trägerstatus und mehr. Die Berichte werden in Ihren sicheren Genome Manager übermittelt und sind für den direkten klinischen Einsatz formatiert. Ihre Genomdaten werden dauerhaft gespeichert und im Zuge des wissenschaftlichen Fortschritts automatisch neu analysiert.
Was passiert, wenn eine klinisch relevante Variante gefunden wird?
Sollte eine pathogene oder wahrscheinlich pathogene Variante festgestellt werden, wird diese in Ihrem für Ärzte bestimmten Bericht deutlich gekennzeichnet und mit klinischem Kontext, veröffentlichten wissenschaftlichen Erkenntnissen sowie empfohlenen nächsten Schritten versehen. Wir empfehlen Ihnen, alle klinisch bedeutsamen Befunde mit Ihrem Arzt oder einem genetischen Berater zu besprechen, der Sie bei Entscheidungen bezüglich der Nachsorge, der Risikominderung oder der Kaskadenuntersuchung für Familienangehörige beraten kann.
Inwiefern unterscheidet sich dies von einem DNA-Test für Verbraucher wie 23andMe oder AncestryDNA?
DNA-Tests für Verbraucher verwenden Genotypisierungs-Chips, die weniger als 0,1 % Ihres Genoms auslesen – eine winzige vorab ausgewählte Gruppe häufiger Varianten. Sie sind auf die Ermittlung der Abstammung und auf Merkmale auf Populationsebene optimiert, nicht auf klinische genetische Befunde. Der Dante-Genomtest sequenziert 100 % Ihres Genoms mit einer 30-fachen Abdeckung, dem gleichen Standard, der auch in der klinischen Diagnostik verwendet wird. Die beiden Tests sind hinsichtlich Umfang, Methodik oder klinischem Nutzen nicht vergleichbar.
Wie lange dauert es, bis Ergebnisse vorliegen, und wie werden diese übermittelt?
Ihr Entnahmeset wird innerhalb von 48 Stunden nach der Bestellung versandt. Sobald Ihre Probe in unserem CLIA-zertifizierten Labor eintrifft, dauern die Sequenzierung und Analyse 6–8 Wochen. Die Ergebnisse werden sicher an Ihren Genome Manager übermittelt, wo Sie auf Ihre Berichte zugreifen, diese mit Ihrem Arzt teilen und automatische Benachrichtigungen erhalten können, sobald neue Erkenntnisse anhand Ihres Genoms validiert wurden.
Wir arbeiten weltweit mit Patientenorganisationen zusammen.
Dante Labs arbeitet mit Patientenorganisationen jeder Größe zusammen – in den Bereichen Pharmakogenomik – Arzneimittelwirkung sowie bei anderen Erkrankungen, ob selten oder häufig. Wir unterstützen Gruppen in jedem Land, einschließlich virtueller Patientenorganisationen.
Wir bieten maßgeschneiderte Berichte, Gruppenrabatte und speziell auf Ihre Mitglieder zugeschnittene Pakete an. Bitte kontaktieren Sie uns über das Formular, und wir melden uns innerhalb von zwei Werktagen bei Ihnen.
- Individuelle Genomberichte für Ihre Mitglieder
- Gruppenrabatte und maßgeschneiderte Pakete
- Jedes Land – einschließlich virtueller Gruppen
- Seltene und häufige Erkrankungen werden behandelt
Verstanden.
Wir melden uns innerhalb von 2 Werktagen bei Ihnen. Wenn Sie direkt Kontakt aufnehmen möchten: hello@dantelabs.com
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