Peutz-Jeghers-Syndrom – ein erbliches Hamartom-Syndrom, das mit einem kumulativen Krebsrisiko von über 85 % in sechs Organsystemen einhergeht und dessen Vorsorgeuntersuchungen bereits im Kindesalter beginnen müssen.
STK11 ist in der Liste der sekundären Befunde der ACMG SF v3.2 aufgeführt. Die Gesamtgenomsequenzierung ermöglicht eine vollständige Charakterisierung von STK11, einschließlich der großen genomischen Deletionen, die für etwa 30 % der PJS-Fälle verantwortlich sind und mit Standard-Sequenzierungspanels nicht zuverlässig erkannt werden.
Peutz-Jeghers-Syndrom
Das Peutz-Jeghers-Syndrom (PJS) ist ein autosomal-dominant vererbtes Syndrom, das mit einer gastrointestinalen Polyposis und einer Krebsprädisposition einhergeht und durch pathogene Keimbahnvarianten im STK11-Gen (Serin/Threonin-Kinase 11, auch bekannt als LKB1) auf Chromosom 19p13.3 verursacht wird. STK11 kodiert für eine Tumorsuppressorkinase, die AMPK aktiviert und die Zellpolarität sowie den Energiestoffwechsel reguliert. PJS ist gekennzeichnet durch die Entwicklung charakteristischer hamartomatöser Polypen im gesamten Magen-Darm-Trakt (vor allem im Dünndarm), eine auffällige mukokutane Pigmentierung (Melaninflecken an Lippen, Mundschleimhaut, Fingern und Zehen sowie im Perianalbereich) und ein drastisch erhöhtes Krebsrisiko in mehreren Organen. Die Prävalenz von PJS liegt bei etwa 1 zu 50.000–200.000.
Das kumulative Lebenszeitkrebsrisiko bei PJS ist außerordentlich hoch – es wird auf über 85 % bis zum Alter von 70 Jahren für jede Krebsart geschätzt. Zu den individuellen Lebenszeitkrebsrisiken zählen: Magen-Darm-Krebs (Dünndarm ~13 %, Dickdarm ~40 %, Magen ~29 %), Bauchspeicheldrüsenkrebs (~36 %), Brustkrebs (~54 % bei Frauen), gynäkologische Krebserkrankungen (Adenokarzinom des Gebärmutterhalses ~10 %, Gebärmutter ~9 %, Ovarialtumor mit ringförmigen Tubuli ~21 %) und Lungenkrebs (~15 %). Die Vorsorge muss bereits im Kindesalter beginnen und mehrere Organsysteme gleichzeitig umfassen. Dünndarmpolypen verursachen im Kindesalter wiederkehrende Intussuszeptionen, die oft eine Notoperation erfordern – dies lässt sich durch regelmäßige Dünndarmüberwachung und prophylaktische Polypektomie verhindern, wenn große Polypen festgestellt werden.
Etwa 94–96 % der PJS-Fälle, die die diagnostischen Kriterien für ein Syndrom erfüllen, weisen eine identifizierbare pathogene STK11-Variante auf. Große Deletionen oder Duplikationen, die mittels MLPA oder Kopienzahl-Variantenanalyse nachweisbar sind, machen etwa 30 % der pathogenen STK11-Varianten aus – diese werden von Standard-Panels, die ausschließlich auf Exon-Sequenzierung basieren, übersehen. Die verbleibenden ~4–6 % der klinischen PJS-Fälle ohne nachweisbare STK11-Varianten können auf somatischen Mosaizismus, tiefe intronische Varianten oder genetische Heterogenität zurückzuführen sein. STK11 ist in der ACMG SF v3.2-Liste der sekundären Befunde enthalten, was die Verfügbarkeit wirksamer Überwachungsmaßnahmen widerspiegelt, die die Krebssterblichkeit bei bestätigten Trägern erheblich senken.
30 % der pathogenen Varianten des STK11-Gens sind große Deletionen, die bei Standard-Sequenzierungs-Panels übersehen werden. Bei einem Syndrom, bei dem die Krebsvorsorge bereits im Kindesalter beginnen muss, hat eine verpasste Diagnose lebenslange Folgen.
Jede dritte STK11-Variante, die PJS verursacht, ist eine Deletion – bei Standard-Sequenzierungspanels werden diese übersehen
Etwa 30 % der bestätigten pathogenen STK11-Varianten sind große genomische Deletionen, die sich über ein oder mehrere Exons erstrecken. Standard-Sequenzierungspanels der nächsten Generation, die die kodierenden Exons von STK11 sequenzieren, erkennen große Deletionen ohne eine spezielle Analyse der Kopienzahlvarianten nicht zuverlässig. Bei mehreren veröffentlichten PJS-Familien mit vollständigem klinischem Phänotyp – mukokutane Pigmentierung, multiple hamartomatöse Polypen und charakteristische Familienanamnese – wurden STK11-Deletionen festgestellt, die den negativen Panel-Ergebnissen um Monate bis Jahre vorausgingen. Bei einem Syndrom, bei dem die pädiatrische Dünndarmüberwachung im Alter von 8 Jahren (NCCN-Empfehlung) und die Pankreasüberwachung im Alter von 35 Jahren beginnt, hat eine diagnostische Verzögerung dieser Größenordnung direkte Konsequenzen für die Krebsprävention.
Die PJS-Überwachung umfasst gleichzeitig sechs verschiedene Krebsarten – es bedarf einer einzigen endgültigen Diagnose, um das gesamte Protokoll einzuleiten
Die Feststellung einer STK11-Molekulardiagnose löst ein Überwachungsprotokoll für mehrere Organe aus, das sich erheblich von den Standardempfehlungen für Krebsvorsorgeuntersuchungen unterscheidet. Die NCCN-PJS-Leitlinien empfehlen: eine obere Endoskopie und eine Koloskopie ab dem Alter von 8–10 Jahren; eine Dünndarm-/Kapselendoskopie ab dem Alter von 8–10 Jahren; jährliche Brust-MRT ab dem 25. Lebensjahr sowie Mammographie ab dem 30. Lebensjahr; jährliche Beckenultraschalluntersuchung oder Endometriumuntersuchung ab dem 18. Lebensjahr; Pankreasüberwachung ab dem 35. Lebensjahr (endoskopische Ultraschalluntersuchung/MRT); sowie Hodenuntersuchung bei Männern ab der Geburt (SCTAT-Risiko). Kein Standard-Krebsvorsorgeprogramm deckt all diese Maßnahmen ab – eine bestätigte molekulare PJS-Diagnose ist die Voraussetzung für die Einleitung des umfassenden Protokolls, das die Überwachung sinnvoll macht.
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Was passiert, wenn eine klinisch relevante Variante gefunden wird?
Sollte eine pathogene oder wahrscheinlich pathogene Variante festgestellt werden, wird diese in Ihrem für Ärzte bestimmten Bericht deutlich gekennzeichnet und mit klinischem Kontext, veröffentlichten wissenschaftlichen Erkenntnissen sowie empfohlenen nächsten Schritten versehen. Wir empfehlen Ihnen, alle klinisch bedeutsamen Befunde mit Ihrem Arzt oder einem genetischen Berater zu besprechen, der Sie bei Entscheidungen bezüglich der Nachsorge, der Risikominderung oder der Kaskadenuntersuchung für Familienangehörige beraten kann.
Inwiefern unterscheidet sich dies von einem DNA-Test für Verbraucher wie 23andMe oder AncestryDNA?
DNA-Tests für Verbraucher verwenden Genotypisierungs-Chips, die weniger als 0,1 % Ihres Genoms auslesen – eine winzige vorab ausgewählte Gruppe häufiger Varianten. Sie sind auf die Ermittlung der Abstammung und auf Merkmale auf Populationsebene optimiert, nicht auf klinische genetische Befunde. Der Dante-Genomtest sequenziert 100 % Ihres Genoms mit einer 30-fachen Abdeckung, dem gleichen Standard, der auch in der klinischen Diagnostik verwendet wird. Die beiden Tests sind hinsichtlich Umfang, Methodik oder klinischem Nutzen nicht vergleichbar.
Wie lange dauert es, bis Ergebnisse vorliegen, und wie werden diese übermittelt?
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