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Krankheitsbericht · Endokrines System

Pendred-Syndrom

Die Ganzgenomsequenzierung erfasst das vollständige SLC26A4-Gen (einschließlich tief intronischer Varianten, die kürzlich als pathogen nachgewiesen wurden) und liefert die molekulare Diagnose, die das Pendred-Syndrom von der nicht-syndromalen DFNB4 unterscheidet und die Eignung für ein Cochlea-Implantat beurteilen hilft.

Ein Krankheitsbericht sucht nach seltenen Varianten, von denen bekannt ist, dass sie die Erkrankungen verursachen, die er abdeckt.

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Über condition

Das Pendred-Syndrom (PDS) ist eine klinisch variable genetische Erkrankung, die durch eine beidseitige Schallempfindungsschwerhörigkeit und eine euthyreote Struma gekennzeichnet ist.

Das Pendred-Syndrom ist eine autosomal-rezessive Erkrankung, die durch biallelische pathogene Varianten in SLC26A4 (Chromosom 7q22.3) verursacht wird. Das Gen kodiert für Pendrin, einen Anionentransporter, der im Innenohr, in der Schilddrüse und in der Niere exprimiert wird. Im Innenohr ist Pendrin für die Homöostase der endolymphatischen Flüssigkeit entscheidend; ein Mangel führt zu einer Erweiterung des Aquaeductus vestibuli (EVA) und zu Cochlea-Fehlbildungen (Incomplete-Partition-Typ-II-Fehlbildung/Mondini-Fehlbildung). Pathogene Varianten in SLC26A4 sind weltweit die häufigste Ursache für syndromale hereditäre Schwerhörigkeit und machen etwa 5–10 % aller hereditären sensorineuralen Hörverluste aus.

Der Hörverlust beim Pendred-Syndrom ist typischerweise angeboren oder tritt früh auf, ist beidseitig, sensorineural und häufig progredient. Charakteristisch sind schwankende Hörverluste, die durch geringfügige Kopfverletzungen oder Barotraumen ausgelöst werden; dies ist auf den erweiterten Aquaeductus vestibuli zurückzuführen. Die Schilddrüsenbeteiligung zeigt sich als euthyreote oder subklinisch hypothyreote Struma, die meist im späten Kindes- oder Jugendalter auftritt. Viele Betroffene entwickeln nie eine klinisch auffällige Struma, weshalb die Erkrankung häufig unterdiagnostiziert bleibt: Sie werden dann als 'nicht-syndromale Schwerhörigkeit mit EVA' (DFNB4) und nicht als Pendred-Syndrom eingestuft. Der Unterschied ist molekularer Natur: Beide Erkrankungen werden durch Varianten in SLC26A4 verursacht.

Die Cochlea-Implantation ist bei Hörverlust durch Pendred-Syndrom/DFNB4 sehr wirksam; die Sprachverständlichkeit nach der Operation ist bei den meisten Betroffenen ausgezeichnet und oft besser als bei anderen Ursachen von Taubheit. Die Anatomie mit erweitertem Aquaeductus vestibuli erfordert jedoch besondere chirurgische Überlegungen (Risiko eines Perilymph-Gushers bei der Kochleostomie) und erfahrene Cochlea-Implantat-Chirurgen. Die molekulare Bestätigung von SLC26A4-Varianten ermöglicht eine vorausschauende Schilddrüsenkontrolle (jährlich TSH, Schilddrüsensonographie), eine geeignete chirurgische Planung der Cochlea-Implantation sowie eine Beratung zum progredienten Verlauf des Hörverlusts und zur Vermeidung von Kopfverletzungen.

Bei jedem Kind mit erweitertem Aquaeductus vestibuli (EVA) im CT oder MRT des Felsenbeins sollte eine molekulare Testung auf SLC26A4 erfolgen: EVA ist bei nahezu 100 % der Patienten mit biallelischen SLC26A4-Varianten vorhanden und ist der konsistenteste radiologische Befund.

Die 2 Erkrankungen, die wir analysieren

Pendred-Syndrom

Autosomal-rezessiv

Das Pendred-Syndrom (PDS) ist eine klinisch variable genetische Erkrankung, die durch eine beidseitige Schallempfindungsschwerhörigkeit und eine euthyreote Struma gekennzeichnet ist.

Was sich durch eine Diagnose ändert

Hörgeräte mit Übergang zu Cochlea-Implantaten; Schilddrüsenüberwachung (jährliche TSH-Bestimmung, Schilddrüsen-Ultraschall); Vermeidung von Kopftraumata; chirurgische Cochlea-Implantation mit EVA-spezifischer Technik; Levothyroxin bei Hypothyreose

Analysierte Gene

Auch bekannt als

autosomal recessive sensorineural hearing impairment and goiter; autosomal recessive sensorineural hearing impairment and goitre; deafness with goiter; deafness with goitre; goiter-deafness syndrome; hypothyroidism, congenital, due to dyshormonogenesis, 2B; PDS; TDH2B; thyroid dyshormonogenesis 2B; thyroid hormonogenesis, genetic defect in, 2B

MONDO:0010134OMIM 274600Orphanet 705MedGen 82890

Autosomal-rezessive nichtsyndromale Schwerhörigkeit Typ 4 (erweiterter Aquaeductus vestibuli)

Autosomal-rezessiv

SLC26A4-assoziierte Schwerhörigkeit mit erweitertem Aquaeductus vestibuli, jedoch ohne Struma; gehört zum gleichen Spektrum wie das Pendred-Syndrom.

Analysierte Gene

Auch bekannt als

autosomal recessive deafness 4 with enlarged vestibular aqueduct; autosomal recessive nonsyndromic deafness 4; autosomal recessive nonsyndromic deafness type 4; DFNB4; enlarged vestibular aqueduct; enlarged vestibular aqueduct, digenic; neurosensory nonsyndromic recessive deafness 4

MONDO:0010933OMIM 600791MedGen 761234

Warum eine Ganzgenomsequenzierung?

SLC26A4 ist die häufigste Ursache für sensorineuralen Hörverlust mit erweitertem Aquaeductus vestibuli. Tief intronische Varianten in SLC26A4 gelten inzwischen als pathogen; sie sind mit Exom-basierten Sequenzierungspanels nicht erkennbar.

Tief intronische SLC26A4-Varianten lösen das Problem des „fehlenden zweiten Allels“ bei Betroffenen mit EVA

Viele Patienten mit erweitertem Aquaeductus vestibuli und Hörverlust weisen in der Standard-Exomsequenzierung nur eine identifizierbare kodierende Variante in SLC26A4 auf – das Problem des 'fehlenden zweiten Allels'. Aktuelle Forschung hat tief intronische Varianten in SLC26A4 identifiziert, die aberrante Spleißstellen erzeugen und einen erheblichen Anteil dieser bisher ungelösten Fälle erklären. Diese intronischen Varianten sind für Exom-Sequenzierungspanels unsichtbar, werden aber von der Ganzgenomsequenzierung direkt erfasst, die den vollständigen SLC26A4-Locus einschließlich aller Introns untersucht.

Fortschreitender Hörverlust beim Pendred-Syndrom erfordert ein anderes Vorgehen als stabile angeborene Taubheit

Der Hörverlust bei Patienten mit SLC26A4-Varianten schwankt und schreitet charakteristischerweise fort: Episoden eines plötzlichen Hörverlusts können durch Kopfverletzungen, Höhenwechsel oder sogar geringe körperliche Belastung ausgelöst werden. Eltern eines Kindes mit einem durch SLC26A4 bestätigten Hörverlust benötigen eine gezielte Beratung: Kontaktsportarten und Aktivitäten mit Kopfverletzungsrisiko sollten vermieden werden, nach jeder Kopfverletzung ist umgehend eine audiologische Untersuchung angezeigt, und es ist damit zu rechnen, dass Hörgeräte im Laufe der Zeit möglicherweise nicht mehr ausreichen und irgendwann eine Cochlea-Implantation notwendig werden kann. Dieser progrediente Verlauf unterscheidet sich von der stabilen angeborenen Taubheit durch GJB2-Varianten und erfordert eine andere langfristige Versorgungsplanung.

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