Pendred-Syndrom – die häufigste syndromale Ursache für erblichen Hörverlust, bei der der SLC26A4-Genotyp darüber entscheidet, ob der Hörverlust fortschreitend ist und ob eine Überwachung der Schilddrüsenfunktion erforderlich ist.
Bei der Gesamtgenomsequenzierung wird das gesamte SLC26A4-Gen sequenziert – einschließlich tief intronischer Varianten, deren Pathogenität kürzlich nachgewiesen wurde –, wodurch eine molekulare Diagnose ermöglicht wird, die das Pendred-Syndrom von nicht-syndromaler DFNB4 unterscheidet und als Grundlage für die Entscheidung über die Eignung für ein Cochlea-Implantat dient.
Pendred-Syndrom
Das Pendred-Syndrom ist eine autosomal-rezessive Erkrankung, die durch biallelische pathogene Varianten im Gen SLC26A4 (Chromosom 7q22.3) verursacht wird, das für Pendrin kodiert – einen Anionentransporter, der im Innenohr, in der Schilddrüse und in der Niere exprimiert wird. Im Innenohr ist Pendrin entscheidend für die Homöostase der Endolymphe; sein Mangel führt zu einer Erweiterung des Vestibularkanals (EVA) und zu Cochlea-Anomalien (unvollständige Trennwand Typ II/Mondini-Malformation). Pathogene Varianten im SLC26A4-Gen sind weltweit die häufigste Ursache für syndromalen erblichen Hörverlust und machen etwa 5–10 % aller erblichen sensorineuralen Hörverluste aus.
Der Hörverlust beim Pendred-Syndrom ist typischerweise angeboren oder früh auftretend, beidseitig, sensorineural und oft progressiv – charakteristisch sind schwankende Hörverluste, die durch leichte Kopfverletzungen oder Barotrauma ausgelöst werden und auf den vergrößerten Vestibularis-Aquädukt zurückzuführen sind. Die Schilddrüsenkomponente ist ein euthyreoter oder subklinisch hypothyreoter Kropf, der typischerweise im späten Kindesalter oder in der Pubertät auftritt. Viele Patienten entwickeln nie einen klinisch erkennbaren Kropf, was zu einer Unterdiagnose führt – sie werden als Fälle von „nicht-syndromalem Hörverlust mit EVA“ (DFNB4) und nicht als Pendred-Syndrom klassifiziert. Der Unterschied ist molekularer Natur: Beide Erkrankungen werden durch SLC26A4-Varianten verursacht.
Die Cochlea-Implantation ist bei Hörverlust aufgrund des Pendred-Syndroms/DFNB4-Mutationen äußerst wirksam und führt bei den meisten Patienten zu hervorragenden Ergebnissen hinsichtlich der Sprachwahrnehmung – oft sogar zu besseren Ergebnissen als bei Cochlea-Implantaten bei anderen Ursachen für Taubheit. Die vergrößerte Anatomie des Aquädukts des Vorhofs erfordert jedoch besondere chirurgische Überlegungen (Risiko eines Perilymphausflusses während der Cochleostomie) und setzt erfahrene Cochlea-Implantat-Chirurgen voraus. Die molekulare Bestätigung von SLC26A4-Varianten ermöglicht eine proaktive Schilddrüsenüberwachung (jährliche TSH-Bestimmung, Schilddrüsenultraschall), eine angemessene chirurgische Planung der Cochlea-Implantation sowie eine Beratung über den progressiven Charakter des Hörverlusts und die Vermeidung von Kopfverletzungen.
Bei jedem Kind, bei dem im Rahmen einer CT- oder MRT-Untersuchung des Schläfenbeins ein vergrößerter Vestibularis-Aquädukt (EVA) festgestellt wird, sollte ein molekularer SLC26A4-Test durchgeführt werden – ein EVA liegt bei praktisch 100 % der Patienten mit biallelischer SLC26A4-Mutation vor und ist der konsistenteste radiologische Befund.
SLC26A4 ist die häufigste Ursache für sensorineuralen Hörverlust mit vergrößertem Vestibularis-Aquädukt. Tiefe intronische SLC26A4-Varianten gelten mittlerweile als pathogen – und bleiben bei Sequenzierungspanels, die nur Exons abdecken, unentdeckt.
Tief intronische Varianten im SLC26A4-Gen lösen das Problem des „fehlenden zweiten Allels“ bei EVA-Patienten
Viele Patienten mit einem vergrößerten Vestibularis-Aquädukt und Hörverlust weisen bei der Standard-Exon-Sequenzierung nur eine identifizierbare kodierende SLC26A4-Variante auf – das Problem des „fehlenden zweiten Allels“. Jüngste Forschungsergebnisse haben tiefe intronische SLC26A4-Varianten identifiziert, die zu abnormen Spleißstellen führen und einen erheblichen Anteil dieser bisher ungelösten Fälle ausmachen. Diese intronischen Varianten sind für Exon-Sequenzierungspanels nicht sichtbar, werden jedoch direkt durch die Gesamtgenomsequenzierung erfasst, die den gesamten SLC26A4-Locus einschließlich aller Introns auswertet.
Ein fortschreitender Hörverlust beim Pendred-Syndrom erfordert eine andere Behandlung als eine stabile angeborene Taubheit
Der Hörverlust bei Patienten mit SLC26A4 schwankt typischerweise und schreitet fort – Episoden eines plötzlichen Hörverlusts können durch Kopfverletzungen, Höhenunterschiede oder sogar leichte körperliche Anstrengung ausgelöst werden. Eltern eines Kindes mit einem durch SLC26A4 bestätigten Hörverlust benötigen eine spezifische Beratung: Sie sollten Kontaktsportarten und Aktivitäten mit dem Risiko eines Kopftraumas vermeiden, nach jeder Kopfverletzung unverzüglich eine audiologische Untersuchung veranlassen und damit rechnen, dass Hörgeräte im Laufe der Zeit unzureichend werden und schließlich ein Cochlea-Implantat erforderlich sein könnte. Dieser fortschreitende Verlauf unterscheidet sich von der stabilen angeborenen Taubheit, die durch GJB2-Varianten verursacht wird, und erfordert eine andere langfristige Behandlungsplanung.
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