Risiko für Parkinson – Varianten in den Genen LRRK2, GBA und anderen Genen beeinflussen die Anfälligkeit und das Ansprechen auf die Behandlung. Eine genetische Identifizierung eröffnet den Zugang zu gezielten Therapien und klinischen Studien.
Die Gesamtgenomsequenzierung identifiziert monogene Parkinson-Varianten und polygene Risikofaktoren und verschafft Ihnen Zugang zu Studien im Bereich der Präzisionsmedizin sowie zu gezielten Therapien, die es vor einer Generation noch nicht gab.
Risiko für Parkinson
Die Parkinson-Krankheit ist die zweithäufigste neurodegenerative Erkrankung und betrifft 1–2 % der Bevölkerung über 65 sowie etwa 4 % der über 85-Jährigen. Sie ist gekennzeichnet durch fortschreitende motorische Symptome (Tremor, Rigidität, Bradykinesie), kognitive Veränderungen und psychiatrische Merkmale. Etwa 5–10 % der Parkinson-Fälle haben eine eindeutig monogene Ursache – sie werden durch pathogene Varianten in einzelnen Genen mit hoher Penetranz verursacht. LRRK2-Funktionsgewinn-Varianten, am häufigsten G2019S, verursachen die häufigste monogene Form mit altersabhängiger Penetranz (~30 % im Alter von 80 Jahren). SNCA-Varianten (Punktmutationen und Genverdopplungen) verursachen seltene, aggressiv verlaufende Formen mit frühem Krankheitsbeginn. GBA-Varianten sind insgesamt der häufigste genetische Risikofaktor und treten je nach ethnischer Zugehörigkeit bei 5–20 % der Parkinson-Patienten auf (19,6 % in aschkenasischen jüdischen Populationen gegenüber ~5 % in der Allgemeinbevölkerung).
Etwa 25 % des Gesamtrisikos für die Parkinson-Krankheit werden genetischen Variationen zugeschrieben, obwohl die meisten Fälle sporadisch auftreten und komplexe polygene Faktoren eine Rolle spielen. Das genetische Bild ist heterogen: Es wurden über 90 GWAS-Loci identifiziert, die zur Erkrankungsanfälligkeit beitragen. Die drei Hauptgene – LRRK2, SNCA und GBA – konvergieren auf der α-Synuclein-Lysosom-Achse. LRRK2 reguliert die Autophagie und die Immunsignalübertragung; SNCA kodiert für α-Synuclein (den Hauptbestandteil von Lewy-Körperchen); ein Funktionsverlust von GBA beeinträchtigt den lysosomalen Abbau von α-Synuclein.
Das Verständnis Ihres genetischen Status in Bezug auf Parkinson hat die klinischen Implikationen grundlegend verändert: Monogene Befunde wie LRRK2-Varianten qualifizieren Sie für Studien mit krankheitsmodifizierenden LRRK2-Kinase-Inhibitoren (DNL201, BIIB122) – die zu den vielversprechendsten Fortschritten der Präzisionsmedizin im Bereich der Neurodegeneration zählen. Befunde zu GBA-Varianten ermöglichen die Teilnahme an Studien zur Substratreduktionstherapie. Für alle genetischen Befunde werden nun Kaskadentests bei Familienmitgliedern, die Teilnahme an longitudinalen Biomarker-Studien und präsymptomatische Vorsorgeuntersuchungen möglich. Die Parkinson-Genetik entwickelt sich rasch von einem akademischen Interesse hin zu klinischer Umsetzbarkeit mit konkreten Behandlungsoptionen.
Standard-PD-Tests untersuchen nur eine begrenzte Anzahl von Genen. Über 25 % des genetischen PD-Risikos sind auf Loci zurückzuführen, die von diesen Tests nicht erfasst werden.
Bei Tests, die sich ausschließlich auf LRRK2 konzentrieren, werden GBA-Varianten und polygenes Risiko übersehen
LRRK2-spezifische Tests, die üblicherweise bei Parkinson angeboten werden, lassen GBA-Varianten, Veränderungen der SNCA-Gendosis sowie rezessive Parkinson-Gene (PARK2, PINK1, DJ-1) und das umfassendere polygene Risikoprofil außer Acht. GBA-Tests werden durch ein hochhomologes Pseudogen (GBAP1) erschwert, das zu Fehlern bei der Sequenzierung und zu falschen Ergebnissen führen kann. SNCA-Genduplikationen und -triplikationen erfordern eine separate Kopienzahlanalyse, die nicht immer in den Testpanels enthalten ist. Testpanels können die etwa 90 GWAS-Loci nicht erfassen, die gemeinsam zum polygenen Parkinson-Risiko beitragen. Eine Gesamtgenomsequenzierung mit ausreichender Tiefe und bioinformatischer Auflösung erfasst alle monogenen PD-Gene, GBA mit Unterscheidung des Pseudogens, die SNCA-Dosierung sowie genomweite Risikoloci für eine umfassende Risikobewertung.
Genetische Erkenntnisse ebnen nun den Weg für krankheitsmodifizierende Studien und Präzisionstherapien
Eine LRRK2-Gain-of-Function-Variante berechtigt Sie zur Teilnahme an klinischen Studien mit LRRK2-spezifischen Kinase-Inhibitoren (DNL201, BIIB122/Denali) – potenziell krankheitsmodifizierende Ansätze, die einen echten Paradigmenwechsel in der Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen darstellen. Befunde zu GBA-Funktionsverlusten ermöglichen die Teilnahme an Studien zur Substratreduktionstherapie und an Venglustat-Studien, verbunden mit einer aggressiven Behandlung aller Gaucher-Symptome und dem Bewusstsein für einen schnelleren motorischen und kognitiven Verfall. SNCA-Varianten qualifizieren für die Teilnahme an in der Entwicklung befindlichen Studien mit genspezifischen Antisense-Oligonukleotiden. Für alle genetischen Befunde ermöglicht die Teilnahme an longitudinalen Biomarker-Studien (PPMI) die Verfolgung des Krankheitsverlaufs im präsymptomatischen Stadium und die Vorbereitung auf klinische Studien.
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Ein Patient hatte Jahrzehnte im britischen Gesundheitssystem verbracht, ohne dass eine Diagnose gestellt worden war. Dante-Daten, die von den klinischen Teams des NHS am Queen Elizabeth University Hospital in Glasgow ausgewertet wurden, identifizierten das Noonan-Syndrom und eine mit Leukämie assoziierte RUNX1-Variante, die zuvor unentdeckt geblieben war. Nach 40 Jahren hatten sie endlich eine Antwort.
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Ein Patient wandte sich an Dante, um eine periodische Lähmung abklären zu lassen. Durch die Genomsequenzierung wurde ein begleitender erblicher Herzbefund festgestellt – das Brugada-Syndrom –, den der behandelnde Arzt mittels EKG bestätigte. Das Ergebnis lieferte zudem eine Erklärung für die ungeklärte Herzerkrankung eines Familienmitglieds. Ein Test. Alle Antworten darin.
Die Sequenzierung erfolgte 2019. Die Daten wurden 2021 ausgewertet.
Jennifer ließ ihr Genom zwei Jahre vor ihrer Brustkrebsdiagnose mit Dante sequenzieren. Als die Behandlung begann, zeigten Dantes pharmakogenomische Daten, dass die ihr verschriebene Chemotherapie schwerwiegende Nebenwirkungen hervorrufen würde. Ihr Arzt wählte eine Alternative – und sie begann vom ersten Tag an mit einer wirksamen Behandlung .
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Der Dante Genome Test half Fachärzten in einem staatlichen Akutkrankenhaus im Vereinigten Königreich dabei, das Noonan-Syndrom sowie eine seltene, mit Leukämie assoziierte genetische Variante zu identifizieren, die zuvor unentdeckt geblieben war. Dieses Ergebnis veränderte die medizinische Versorgung des Patienten.
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Häufig gestellte Fragen zur Gesamtgenomsequenzierung.
Was ist der Unterschied zwischen einer Gesamtgenomsequenzierung und einem gezielten Gentest?
Gezielte Gentests – einschließlich der üblichen Panels für erblich bedingten Krebs – untersuchen eine vordefinierte Liste bekannter Varianten in einer bestimmten Gruppe von Genen. Sie sind darauf ausgelegt, genau das zu finden, wonach sie bereits suchen. Bei der Gesamtgenomsequenzierung wird Ihr gesamtes Genom untersucht: alle 6 Milliarden Basenpaare, jedes Gen, jede Region zwischen den Genen. Eine in JAMA Oncology veröffentlichte Studie der Mayo Clinic ergab, dass bei Standardtests mehr als die Hälfte der Patienten mit vererbten Krebsmutationen übersehen wurde. Der Genomtest verfügt über keine festgelegte Liste.
Was erhalte ich, wenn meine Ergebnisse vorliegen?
Ihr Dante-Genom liefert über 200 für Ärzte aufbereitete Berichte, die nach klinischen Kategorien geordnet sind – erblicher Krebs, Herzerkrankungen, seltene Krankheiten, Pharmakogenomik, Trägerstatus und mehr. Die Berichte werden in Ihren sicheren Genome Manager übermittelt und sind für den direkten klinischen Einsatz formatiert. Ihre Genomdaten werden dauerhaft gespeichert und im Zuge des wissenschaftlichen Fortschritts automatisch neu analysiert.
Was passiert, wenn eine klinisch relevante Variante gefunden wird?
Sollte eine pathogene oder wahrscheinlich pathogene Variante festgestellt werden, wird diese in Ihrem für Ärzte bestimmten Bericht deutlich gekennzeichnet und mit klinischem Kontext, veröffentlichten wissenschaftlichen Erkenntnissen sowie empfohlenen nächsten Schritten versehen. Wir empfehlen Ihnen, alle klinisch bedeutsamen Befunde mit Ihrem Arzt oder einem genetischen Berater zu besprechen, der Sie bei Entscheidungen bezüglich der Nachsorge, der Risikominderung oder der Kaskadenuntersuchung für Familienangehörige beraten kann.
Inwiefern unterscheidet sich dies von einem DNA-Test für Verbraucher wie 23andMe oder AncestryDNA?
DNA-Tests für Verbraucher verwenden Genotypisierungs-Chips, die weniger als 0,1 % Ihres Genoms auslesen – eine winzige vorab ausgewählte Gruppe häufiger Varianten. Sie sind auf die Ermittlung der Abstammung und auf Merkmale auf Populationsebene optimiert, nicht auf klinische genetische Befunde. Der Dante-Genomtest sequenziert 100 % Ihres Genoms mit einer 30-fachen Abdeckung, dem gleichen Standard, der auch in der klinischen Diagnostik verwendet wird. Die beiden Tests sind hinsichtlich Umfang, Methodik oder klinischem Nutzen nicht vergleichbar.
Wie lange dauert es, bis Ergebnisse vorliegen, und wie werden diese übermittelt?
Ihr Entnahmeset wird innerhalb von 48 Stunden nach der Bestellung versandt. Sobald Ihre Probe in unserem CLIA-zertifizierten Labor eintrifft, dauern die Sequenzierung und Analyse 6–8 Wochen. Die Ergebnisse werden sicher an Ihren Genome Manager übermittelt, wo Sie auf Ihre Berichte zugreifen, diese mit Ihrem Arzt teilen und automatische Benachrichtigungen erhalten können, sobald neue Erkenntnisse anhand Ihres Genoms validiert wurden.
Wir arbeiten weltweit mit Patientenorganisationen zusammen.
Dante Labs arbeitet mit Patientenorganisationen jeder Größe zusammen – sei es im Bereich des Parkinson-Risikos oder bei anderen Erkrankungen, ob selten oder weit verbreitet. Wir unterstützen Gruppen in jedem Land, einschließlich virtueller Patientenorganisationen.
Wir bieten maßgeschneiderte Berichte, Gruppenrabatte und speziell auf Ihre Mitglieder zugeschnittene Pakete an. Bitte kontaktieren Sie uns über das Formular, und wir melden uns innerhalb von zwei Werktagen bei Ihnen.
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