PALB2-vererbter Brustkrebs – ein Brustkrebsgen mit hoher Penetranz, das erst kürzlich neu klassifiziert wurde, was bedeutet, dass Tausende von Patientinnen ein negatives BRCA-Ergebnis erhielten, bevor PALB2 in die Standard-Testpanels aufgenommen wurde.
Bei der Gesamtgenomsequenzierung werden PALB2, BRCA1, BRCA2 und alle von der ACMG empfohlenen Gene für erblichen Krebs gleichzeitig untersucht – auch bei Patienten, die Jahre vor der Anerkennung von PALB2 als Gen mit hoher Penetranz einen negativen BRCA-Test hatten.
PALB2 – Risiko für erblich bedingten Brustkrebs
PALB2 (Partner and Localizer of BRCA2) kodiert für ein Protein, das als molekulare Brücke fungiert, welche BRCA1 und BRCA2 im Rahmen der DNA-Schadensreaktion und des homologen Rekombinationsweges miteinander verbindet. Biallelische pathogene PALB2-Varianten verursachen die Fanconi-Anämie der Komplementationsgruppe N – ein schwerwiegendes Syndrom, das durch Knochenmarkversagen und eine Krebsprädisposition gekennzeichnet ist. Monoallelische (heterozygote) pathogene PALB2-Varianten führen zu einem deutlich erhöhten Brustkrebsrisiko. Eine wegweisende Kooperationsstudie, die im New England Journal of Medicine (2014) veröffentlicht und durch nachfolgende Metaanalysen bestätigt wurde, ergab ein durchschnittliches kumulatives Lebenszeitrisiko für Brustkrebs von etwa 35 % für Träger pathogener PALB2-Varianten insgesamt, das bei Trägern mit Brustkrebs in der Familienanamnese auf 58 % ansteigt – was hinsichtlich der Penetranz praktisch dem BRCA2 entspricht.
PALB2 wurde 2014 offiziell als Brustkrebsgen mit hoher Penetranz neu eingestuft. Diese Neueinstufung hat direkte klinische Auswirkungen auf alle BRCA-negativen Patientinnen, die nach dem früheren Paradigma getestet wurden, als PALB2 noch als Gen mit mäßiger Penetranz eingestuft war: Patientinnen, die sich vor 2015 einem Test auf erblichen Brustkrebs unterzogen haben, verfügen möglicherweise über ein vollständig negatives Testergebnis, das aus der Zeit vor der Anerkennung von PALB2 als Gen mit hoher Penetranz stammt. Pathogene PALB2-Varianten erhöhen auch das Risiko für Eierstockkrebs (geschätztes Lebenszeitrisiko ca. 5–8 %, niedriger als bei BRCA1/2) und Bauchspeicheldrüsenkrebs. Männliche PALB2-Träger haben ein erhöhtes Brustkrebsrisiko.
Die klinische Behandlung von Trägerinnen pathogener PALB2-Varianten entwickelt sich weiter. Die aktuellen NCCN-Leitlinien (2024) empfehlen für PALB2-Trägerinnen ab dem 30. Lebensjahr eine jährliche Brust-MRT mit Kontrastmittel, wobei je nach Familienanamnese und geschätztem Lebenszeitrisiko eine risikomindernde Mastektomie in Betracht gezogen werden sollte. Trägerinnen mit einer ausgeprägten familiären Vorbelastung für Brustkrebs und einem Lebenszeitrisiko, das sich dem von BRCA2 annähert, kann im Rahmen einer gemeinsamen Entscheidungsfindung eine risikomindernde Operation angeboten werden. PALB2-Trägerinnen mit Brustkrebs könnten von einer PARP-Inhibitor-Therapie profitieren – eine therapeutische Hypothese, die mehreren laufenden klinischen Studien zugrunde liegt, angesichts der Funktion von PALB2 im homologen Rekombinationsweg von BRCA1/2.
Patienten, die vor 2015 BRCA-negativ getestet wurden, sind möglicherweise nie auf PALB2 untersucht worden. Standard-Panel-Tests, die sich auf BRCA konzentrieren und später um PALB2 erweitert wurden, verwenden häufig begrenzte Sequenzierungsansätze, bei denen strukturelle Varianten übersehen werden.
Ein negatives BRCA-Ergebnis ist nicht dasselbe wie ein negatives Ergebnis beim erblichen Brustkrebs
Der Markt für kommerzielle Tests auf erblichen Krebs hat sich um die Gene BRCA1 und BRCA2 herum entwickelt. Viele Jahre lang galt der „BRCA-Test“ als der De-facto-Standard für die Untersuchung auf erblichen Brustkrebs. Die Neueinstufung von PALB2 als Gen mit hoher Penetranz im Jahr 2014 führte zu einer Lücke: Bei Patientinnen, die vor diesem Zeitpunkt nur BRCA-Ergebnisse erhielten, ist die Beurteilung hinsichtlich erblichen Krebses formal unvollständig. Zudem haben einige Multigen-Panels PALB2 nachträglich mit begrenzter Sequenzierungsabdeckung hinzugefügt, die große Deletionen oder tiefe intronische Varianten nicht erkennt. Die Gesamtgenomsequenzierung bietet eine vollständige PALB2-Sequenzierung als Teil einer umfassenden Bewertung für erblichen Krebs – einschließlich aller BRCA1/2-, PALB2-, CHEK2-, ATM- und von der ACMG empfohlenen Krebsgene gleichzeitig.
Der PALB2-Status gibt Aufschluss über die Eignung für eine Behandlung mit PARP-Inhibitoren – eine direkt umsetzbare klinische Entscheidung
Olaparib und Talazoparib – PARP-Inhibitoren, die für BRCA1/2-mutierten Brustkrebs zugelassen sind – nutzen den durch den Funktionsverlust von BRCA1/2 verursachten Mangel an homologer Rekombination aus. PALB2 ist im selben HR-Signalweg tätig, und neue Daten aus klinischen Studien deuten darauf hin, dass PALB2-Trägerinnen mit Brustkrebs auf eine Behandlung mit PARP-Inhibitoren ansprechen könnten. Laufende Studien, darunter die OlympiAD-Extensionskohorten und die PATINA-Studie, untersuchen PARP-Inhibitoren speziell bei PALB2-positiven Patientinnen. Die Kenntnis des PALB2-Status zum Zeitpunkt der Brustkrebsdiagnose kann die Eignung für klinische Studien bestimmen und die Wahl der Behandlung beeinflussen – eine Entscheidung, die ein vollständiges Ergebnis eines genetischen Panels für erblichen Krebs erfordert, nicht nur einen historischen BRCA-Test.
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Was passiert, wenn eine klinisch relevante Variante gefunden wird?
Sollte eine pathogene oder wahrscheinlich pathogene Variante festgestellt werden, wird diese in Ihrem für Ärzte bestimmten Bericht deutlich gekennzeichnet und mit klinischem Kontext, veröffentlichten wissenschaftlichen Erkenntnissen sowie empfohlenen nächsten Schritten versehen. Wir empfehlen Ihnen, alle klinisch bedeutsamen Befunde mit Ihrem Arzt oder einem genetischen Berater zu besprechen, der Sie bei Entscheidungen bezüglich der Nachsorge, der Risikominderung oder der Kaskadenuntersuchung für Familienangehörige beraten kann.
Inwiefern unterscheidet sich dies von einem DNA-Test für Verbraucher wie 23andMe oder AncestryDNA?
DNA-Tests für Verbraucher verwenden Genotypisierungs-Chips, die weniger als 0,1 % Ihres Genoms auslesen – eine winzige vorab ausgewählte Gruppe häufiger Varianten. Sie sind auf die Ermittlung der Abstammung und auf Merkmale auf Populationsebene optimiert, nicht auf klinische genetische Befunde. Der Dante-Genomtest sequenziert 100 % Ihres Genoms mit einer 30-fachen Abdeckung, dem gleichen Standard, der auch in der klinischen Diagnostik verwendet wird. Die beiden Tests sind hinsichtlich Umfang, Methodik oder klinischem Nutzen nicht vergleichbar.
Wie lange dauert es, bis Ergebnisse vorliegen, und wie werden diese übermittelt?
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