Die Niemann-Pick-Krankheit – eine Gruppe lysosomaler Speicherkrankheiten, bei der sich der Typ C bei Erwachsenen durchschnittlich sieben Jahre lang als psychiatrische Erkrankung, fortschreitende Ataxie oder Demenz tarnt, bevor die genetische Diagnose gestellt wird.
Bei der Gesamtgenomsequenzierung werden SMPD1 (Typen A und B) und NPC1/NPC2 (Typ C) gleichzeitig untersucht – wodurch behandelbare NPC1/NPC2-Varianten bei Erwachsenen identifiziert werden können, die unter einer Lähmung des vertikalen Blickes, einer zerebellären Ataxie oder einem früh einsetzenden kognitiven Rückgang leiden.
Niemann-Pick-Krankheit
Die Niemann-Pick-Krankheit (NPD) umfasst genetisch und klinisch unterschiedliche lysosomale Speicherkrankheiten. Die Typen A und B werden durch pathogene Varianten im SMPD1-Gen (Sphingomyelin-Phosphodiesterase 1) auf Chromosom 11p15.4 verursacht, das für die saure Sphingomyelinase kodiert; deren Mangel führt zu einer Anreicherung von Sphingomyelin in den Makrophagen von Leber, Milz, Lunge und Gehirn. Typ A ist eine schwere infantile neurodegenerative Erkrankung mit tödlichem Verlauf bis zum Alter von 3 Jahren; Typ B ist eine abgeschwächte Form mit vorwiegend viszeraler Beteiligung und variablen neurologischen Merkmalen, bei der die Patienten bis ins Erwachsenenalter überleben. Die Niemann-Pick-Krankheit Typ C wird durch Varianten in NPC1 (95 %) oder NPC2 (5 %) auf verschiedenen Chromosomen verursacht – diese kodieren Proteine, die den intrazellulären Cholesterintransport vermitteln – und unterscheidet sich pathophysiologisch und klinisch von den Typen A und B.
Niemann-Pick Typ C (NPC) ist wohl die lysosomale Speicherkrankheit, deren Diagnose die größte Herausforderung darstellt. Bei den Formen mit Beginn im Jugend- und Erwachsenenalter – die etwa 50 % aller NPC-Fälle ausmachen – ähnelt das Krankheitsbild häufigen neurologischen und psychiatrischen Erkrankungen: vertikale supranukleäre Blickparese (VSGP – ein fast pathognomonischer Befund für NPC, der jedoch oft nicht erkannt wird), zerebelläre Ataxie, Dystonie, Dysarthrie, Dysphagie, kognitiver Verfall sowie psychiatrische Symptome wie Psychosen, Depressionen und Angstzustände. Die durchschnittliche Zeitspanne vom Auftreten der ersten Symptome bis zur NPC-Diagnose beträgt bei Fällen mit Beginn im Jugend- oder Erwachsenenalter etwa 4–7 Jahre; während dieser Zeit können Patienten Fehldiagnosen wie Multiple Sklerose, spinozerebelläre Ataxie, bipolare Störung oder Schizophrenie erhalten.
Miglustat (Zavesca), eine Substratreduktionstherapie, ist in Europa zur neurologischen Stabilisierung bei NPC zugelassen – es verlangsamt das Fortschreiten der neurologischen Symptome und ist am wirksamsten, wenn die Behandlung frühzeitig im Krankheitsverlauf begonnen wird. Arimoclomol, ein Hitzeschockprotein-Verstärker, befindet sich in der späten klinischen Entwicklungsphase für NPC. Diese krankheitsmodifizierenden Therapien machen die molekulare Diagnose von NPC direkt therapeutisch nutzbar – eine bestätigte pathogene Variante von NPC1 oder NPC2 qualifiziert den Patienten für die Teilnahme an Studien mit Miglustat und Arimoclomol. Bei den Typen A/B wurde Olipudase alfa (Xenpozyme), eine Enzymersatztherapie, im Jahr 2022 für nicht-neurologische Manifestationen des Säure-Sphingomyelinase-Mangels zugelassen.
Ein sehr spät auftretendes NPC (Alter > 40 Jahre) kann sich als atypische Demenz oder als frontotemporales demenzähnliches Syndrom präsentieren. Ein NPC sollte bei jedem Erwachsenen unter 60 Jahren mit einer Lähmung des vertikalen Blickes, einer ungeklärten zerebellären Ataxie oder einem frühen kognitiven Rückgang in Verbindung mit einer Splenomegalie in Betracht gezogen werden.
SMPD1 und NPC1/NPC2 sind unterschiedliche Gene, die verschiedene Tests erfordern. Plasma-Oxysterol-Biomarker dienen dem Screening auf NPC, sind jedoch nicht spezifisch – eine molekulare Bestätigung erfordert eine vollständige Sequenzierung von NPC1 und NPC2. Bei der Gesamtgenomsequenzierung werden alle Niemann-Pick-Gene gleichzeitig untersucht.
Eine vertikale Blickparese bei einem jungen Erwachsenen ist praktisch pathognomonisch für das NPC – doch zur Bestätigung eines NPC sind molekulare Untersuchungen erforderlich
Die vertikale supranukleäre Blickparese – eine eingeschränkte oder fehlende willkürliche vertikale Augenbewegung – ist das charakteristischste klinische Merkmal der NPC und tritt bei anderen Erkrankungen nur selten auf. In Kombination mit zerebellärer Ataxie, kognitivem Rückgang und einer Vorgeschichte von anhaltender Neugeborenengelbsucht oder Milzvergrößerung im Kindesalter sollte dies zu einer sofortigen NPC-Abklärung führen. Die Bestimmung von Plasma-Oxysterolen (24S-Hydroxycholesterin, 25-Hydroxycholesterin, 7-Ketocholesterin) liefert einen sensitiven Screening-Biomarker, ist jedoch nicht spezifisch. Eine bestätigende molekulare Diagnose erfordert die vollständige Sequenzierung von NPC1 (42 Exons) und NPC2, Gene, die keine Hotspots aufweisen und eine vollständige Genanalyse erfordern. Die Gesamtgenomsequenzierung liefert dies gleichzeitig.
Eine Behandlung mit Miglustat setzt eine bestätigte molekulare Diagnose voraus – und sollte so früh wie möglich im Verlauf der neurologischen NPC-Erkrankung beginnen
Miglustat verlangsamt das Fortschreiten der NPC – bereits entstandene neurologische Schäden werden dadurch jedoch nicht rückgängig gemacht. Daten aus klinischen Studien und Registerstudien zeigen durchweg, dass ein früherer Beginn der Miglustat-Therapie im Verlauf der neurologischen Erkrankung mit einer besseren Erhaltung der neurologischen Funktionen verbunden ist. Jedes Jahr Verzögerung bei der Diagnose von NPC mit Beginn im Erwachsenenalter ist ein Jahr, in dem sich neurologische Schäden ansammeln, bevor die Behandlung beginnen kann. Die Bestätigung der molekularen Diagnose NPC1 oder NPC2 ist die Voraussetzung für den Beginn der Miglustat-Therapie – eine rein symptomgestützte Diagnose reicht in den meisten Ländern nicht für die Zulassung des Medikaments aus. Die Gesamtgenomsequenzierung verkürzt die Zeit bis zur molekularen Bestätigung.
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