MUTYH-assoziierte Polyposis – ein autosomal-rezessiv vererbtes Syndrom für Darmkrebs, das einer abgeschwächten Form der familiären adenomatösen Polyposis (FAP) ähnelt, bei dem jedoch beide Elternteile Träger sein müssen; das bedeutet, dass auch Familien ohne Krebs in der Familienanamnese betroffene Kinder bekommen können.
Bei der Gesamtgenomsequenzierung wird das gesamte MUTYH-Gen sequenziert, wodurch beide Allele gleichzeitig identifiziert werden – dies ist die einzige Möglichkeit, den biallelischen Genotyp zu bestimmen, der MAP definiert und diese Erkrankung von der APC-negativen atenuierten FAP unterscheidet.
MUTYH-assoziierte Polyposis
Die MUTYH-assoziierte Polyposis (MAP) ist ein autosomal-rezessiv vererbtes Syndrom, das eine Prädisposition für kolorektalen Krebs mit sich bringt. Es wird durch biallelische pathogene Varianten im MUTYH-Gen auf Chromosom 1p34.1 verursacht, das für die MutY-DNA-Glykosylase kodiert – ein Enzym der Basenexzisionsreparatur, das oxidative DNA-Schäden korrigiert. Im Gegensatz zu FAP und dem Lynch-Syndrom vererbt sich MAP rezessiv: Beide Kopien von MUTYH müssen inaktiviert sein, damit sich das Syndrom vollständig manifestiert. MAP ist gekennzeichnet durch adenomatöse Polyposis (typischerweise 10–100 Polypen, gelegentlich mehr), ein Darmkrebsrisiko von fast 50–80 % bis zum Alter von 70 Jahren ohne Überwachung sowie ein geringeres, aber dennoch erhöhtes Risiko für Zwölffingerdarmadenome und -krebs, ähnlich wie bei der abgeschwächten Form der FAP.
Zwei häufige MUTYH-Missense-Varianten – c.536A>G (p.Tyr179Cys, früher Y165C) und c.1187G>A (p.Gly396Asp, früher G382D) – machen etwa 80 % der MAP-Allele bei Personen nordeuropäischer Abstammung aus. Diese beiden Varianten sind in europäischen Populationen so weit verbreitet, dass eine MUTYH-Heterozygotie (Trägerstatus für ein einzelnes Allel) bei etwa 1–2 % der Bevölkerung festgestellt wird – eine Tatsache, die praktische Auswirkungen auf die Krebsrisikoberatung hat. Biallelische Träger (MAP-Patienten) sind meist zusammengesetzte Heterozygoten dieser beiden häufigen Varianten. In nicht-europäischen Populationen trägt jedoch ein breiteres und weniger gut charakterisiertes Spektrum an MUTYH-Varianten zu MAP bei, und festgelegte Zwei-Varianten-Panels weisen eine deutlich geringere Sensitivität auf.
Die autosomal-rezessive Vererbung von MAP hat entscheidende klinische Auswirkungen, die sich von denen dominanter erblicher Krebs-Syndrome unterscheiden. Ein Elternteil mit MAP ist zwangsläufig ein MUTYH-Heterozygot, der bei einer Partnerschaft mit einem anderen Träger (Prävalenz ~1–2 %) eine Wahrscheinlichkeit von 25 % hat, ein betroffenes Kind zu zeugen. Viele MAP-Patienten haben keine familiäre Vorgeschichte von Darmkrebs, da die Eltern nicht betroffene heterozygote Träger sind. Das bedeutet, dass MAP bei jedem Patienten mit 10–100 kolorektalen Adenomen in Betracht gezogen werden sollte, auch ohne familiäre Vorgeschichte. Um MAP von APC-negativer atenuierter FAP zu unterscheiden, müssen beide MUTYH-Allele nachgewiesen werden – eine Aufgabe, die eine vollständige MUTYH-Gensequenzierung erfordert.
Zwei-Varianten-MUTYH-Panels übersehen 20 % der Krankheitsallele bei Europäern und weisen in nicht-europäischen Populationen eine unzureichende Abdeckung auf. Zur Bestimmung des biallelischen Status ist eine vollständige Gensequenzierung erforderlich – der Nachweis eines einzelnen Allels reicht für die Diagnose von MAP niemals aus.
Eine einzelne MUTYH-Variante in einem Panel-Befund sagt fast nichts über das MAP-Risiko aus
Standard-Polyposis-Panels testen auf die beiden häufigen MUTYH-Varianten p.Tyr179Cys und p.Gly396Asp. Ein Befundbericht, der eine dieser Varianten nachweist, beschreibt einen heterozygoten Träger – eine Person, bei der allein aufgrund der MAP kein erhöhtes Darmkrebsrisiko besteht, es sei denn, ein zweites MUTYH-Allel ist ebenfalls vorhanden. Die klinische Vorgehensweise hängt vollständig von der Kenntnis beider Allele ab. Ist ein Patient doppelt heterozygot für eine häufige MUTYH-Variante sowie eine seltene Variante, die in einem begrenzten Panel nicht getestet wird, leidet er an MAP und benötigt eine intensive Überwachung oder eine prophylaktische Kolektomie. Die Gesamtgenomsequenzierung identifiziert alle MUTYH-Varianten im gesamten Gen gleichzeitig und ermöglicht so eine definitive biallelische Genotypisierung in einem einzigen Test.
Nicht-europäische MAP-Patienten tragen seltene MUTYH-Varianten in sich, die bei Zwei-Varianten-Panels systematisch übersehen werden
Die Varianten p.Tyr179Cys und p.Gly396Asp treten bei Nordeuropäern häufig auf, kommen in anderen Bevölkerungsgruppen jedoch deutlich seltener vor. MAP bei Patienten südasiatischer, ostasiatischer, nahöstlicher und afrikanischer Abstammung wird durch eine Vielzahl seltener MUTYH-Varianten verursacht, von denen viele populationsspezifisch sind. Ein Patient südasiatischer Abstammung mit atenuierter Polyposis, der bei einem Zwei-Varianten-MUTYH-Panel negativ getestet wird, kann an MAP leiden, das durch ein seltenes MUTYH-Allel verursacht wird, das im Panel nicht vertreten ist. Nur eine vollständige MUTYH-Gensequenzierung – wie sie durch eine Gesamtgenomsequenzierung bereitgestellt wird – weist über alle Abstammungshintergründe hinweg eine gleichwertige Sensitivität auf.
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