Mukopolysaccharidosen – lysosomale Speicherkrankheiten, für die es von der FDA zugelassene Enzymersatztherapien und neue Gentherapien gibt, bei denen eine Behandlung vor dem Auftreten irreversibler skelettaler und neurologischer Schäden darüber entscheidet, ob die Betroffenen ein selbstbestimmtes Leben führen können oder schwerbehindert bleiben.
Bei der Gesamtgenomsequenzierung werden alle MPS-Gene – IDUA, IDS, SGSH, NAGLU, GALNS, GUSB und andere – untersucht, wodurch die molekulare Subtypdiagnose ermittelt wird, die über die Eignung für eine Enzymersatztherapie und die Eignung für eine HSCT entscheidet.
Mukopolysaccharidosen
Mukopolysaccharidosen (MPS) sind eine Gruppe lysosomaler Speicherkrankheiten, die durch einen Mangel an Enzymen verursacht werden, welche Glykosaminoglykane (GAGs) – komplexe Zuckerketten auf Zelloberflächen und im Bindegewebe – abbauen. Nicht abgebaute GAGs reichern sich in den Lysosomen an und beeinträchtigen die Zell- und Organfunktion. Es werden sieben MPS-Typen unterschieden: MPS I (Hurler/Scheie, IDUA), MPS II (Hunter, IDS – X-chromosomal), MPS III (Sanfilippo A-D, SGSH/NAGLU/HGSNAT/GNS), MPS IV (Morquio A-B, GALNS/GLB1), MPS VI (Maroteaux-Lamy, ARSB), MPS VII (Sly, GUSB) und MPS IX (HYAL1). Die kombinierte Inzidenz liegt bei etwa 1 von 25.000 Geburten.
MPS-Erkrankungen führen zu einer fortschreitenden Multisystemerkrankung: grobe Gesichtszüge, Skelettdysplasie (Dysostosis multiplex), Gelenksteifigkeit, Hepatosplenomegalie, Herzklappenerkrankungen, Hornhauttrübung, Hörverlust und – in schweren Formen – fortschreitender neurokognitiver Verfall. Der schwerste neurologische Phänotyp tritt bei MPS I (Hurler-Typ), MPS II (schwere Form) und MPS III (alle Subtypen) auf. MPS IV und MPS VI gehen mit einer schweren Skeletterkrankung einher, wobei die kognitiven Fähigkeiten jedoch erhalten bleiben. Diese Unterscheidung – kognitive Beeinträchtigung vs. kognitiver Erhalt – ist entscheidend, da sie bestimmt, ob eine hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) oder eine Enzymersatztherapie (ERT) die primäre Behandlungsstrategie ist.
Es gibt mehrere von der FDA zugelassene Therapien: Enzymersatztherapie (ERT) für MPS I (Laronidase/Aldurazyme), MPS II (Idursulfase/Elaprase), MPS IVA (Elosulfase/Vimizim), MPS VI (Galsulfase/Naglazyme) und MPS VII (Vestronidase/Mepsevii). Die HSCT ist die Behandlung der Wahl bei schwerer MPS I (Hurler-Syndrom), wenn sie vor dem 2. Lebensjahr durchgeführt wird, da transplantierte, vom Spender stammende enzymproduzierende Zellen die Blut-Hirn-Schranke überwinden und das ZNS teilweise schützen können – allerdings nur, wenn die Myelinisierung und die Gehirnentwicklung noch nicht ausreichend geschädigt sind. Derzeit laufen Gentherapie-Studien für MPS I, MPS II, MPS IIIA und MPS IIIB.
Eine HSCT bei MPS I-Hurler muss vor dem zweiten Lebensjahr durchgeführt werden, um das Gehirn zu schützen. Jeder Monat, um den sich die Diagnose verzögert, verringert den neurologischen Nutzen der Transplantation. Das Neugeborenenscreening auf MPS I wird derzeit in den gesamten USA ausgeweitet.
Das Neugeborenenscreening auf MPS I wird ausgeweitet, andere MPS-Typen werden jedoch noch nicht untersucht. Die klinische Diagnose verzögert sich aufgrund des schleichenden Auftretens der Symptome. Mit der Gesamtgenomsequenzierung (WGS) lassen sich alle MPS-Subtypen in einem einzigen Test identifizieren.
Eine HSCT vor dem zweiten Lebensjahr bewahrt die kognitiven Fähigkeiten bei MPS I (Hurler-Syndrom) – erfordert jedoch eine molekulare Diagnose im Säuglingsalter
Eine schwere Form von MPS I (Hurler-Syndrom) führt zu einem fortschreitenden neurokognitiven Verfall, der bereits im Kleinkindalter einsetzt. Eine vor dem zweiten Lebensjahr – idealerweise vor einer signifikanten neurologischen Beeinträchtigung – durchgeführte HSCT liefert vom Spender stammende, IDUA-produzierende Zellen, die das ZNS teilweise vor einer weiteren Verschlechterung schützen. Nach dem zweiten Lebensjahr nimmt der neurologische Nutzen der HSCT ab, da sich irreversible Hirnschäden ansammeln. Das Neugeborenenscreening auf MPS I wird zwar ausgeweitet, doch viele Säuglinge werden nach wie vor klinisch diagnostiziert – oft erst, nachdem eine Entwicklungsverzögerung im Alter von 12 bis 18 Monaten eine fachärztliche Untersuchung erforderlich macht, wodurch das Zeitfenster für eine Behandlung sehr eng wird.
Für MPS III (Sanfilippo-Syndrom) gibt es keine von der FDA zugelassene Therapie – Gentherapie-Studien sind die größte Hoffnung, und für die Teilnahme ist eine molekulare Diagnose erforderlich
MPS III (Sanfilippo-Syndrom) führt im Kindesalter zu einem fortschreitenden neurokognitiven Verfall, der typischerweise im zweiten oder dritten Lebensjahrzehnt zum Tod führt. Im Gegensatz zu MPS I, II, IV, VI und VII gibt es für MPS III keine von der FDA zugelassene Enzymersatztherapie (die Enzyme passieren die Blut-Hirn-Schranke nicht wirksam). Die intrathekale ERT und die AAV-basierte Gentherapie befinden sich für MPS IIIA (SGSH) und MPS IIIB (NAGLU) in klinischen Studien. Die Teilnahme erfordert eine bestätigte molekulare Diagnose. Die WGS identifiziert den spezifischen MPS-III-Subtyp (A, B, C oder D) – jeder wird durch ein anderes Gen verursacht – und leitet die Familien zur richtigen genspezifischen klinischen Studie weiter.
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Häufig gestellte Fragen zur Gesamtgenomsequenzierung.
Was ist der Unterschied zwischen einer Gesamtgenomsequenzierung und einem gezielten Gentest?
Gezielte Gentests – einschließlich der üblichen Panels für erblich bedingten Krebs – untersuchen eine vordefinierte Liste bekannter Varianten in einer bestimmten Gruppe von Genen. Sie sind darauf ausgelegt, genau das zu finden, wonach sie bereits suchen. Bei der Gesamtgenomsequenzierung wird Ihr gesamtes Genom untersucht: alle 6 Milliarden Basenpaare, jedes Gen, jede Region zwischen den Genen. Eine in JAMA Oncology veröffentlichte Studie der Mayo Clinic ergab, dass bei Standardtests mehr als die Hälfte der Patienten mit vererbten Krebsmutationen übersehen wurde. Der Genomtest verfügt über keine festgelegte Liste.
Was erhalte ich, wenn meine Ergebnisse vorliegen?
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Was passiert, wenn eine klinisch relevante Variante gefunden wird?
Sollte eine pathogene oder wahrscheinlich pathogene Variante festgestellt werden, wird diese in Ihrem für Ärzte bestimmten Bericht deutlich gekennzeichnet und mit klinischem Kontext, veröffentlichten wissenschaftlichen Erkenntnissen sowie empfohlenen nächsten Schritten versehen. Wir empfehlen Ihnen, alle klinisch bedeutsamen Befunde mit Ihrem Arzt oder einem genetischen Berater zu besprechen, der Sie bei Entscheidungen bezüglich der Nachsorge, der Risikominderung oder der Kaskadenuntersuchung für Familienangehörige beraten kann.
Inwiefern unterscheidet sich dies von einem DNA-Test für Verbraucher wie 23andMe oder AncestryDNA?
DNA-Tests für Verbraucher verwenden Genotypisierungs-Chips, die weniger als 0,1 % Ihres Genoms auslesen – eine winzige vorab ausgewählte Gruppe häufiger Varianten. Sie sind auf die Ermittlung der Abstammung und auf Merkmale auf Populationsebene optimiert, nicht auf klinische genetische Befunde. Der Dante-Genomtest sequenziert 100 % Ihres Genoms mit einer 30-fachen Abdeckung, dem gleichen Standard, der auch in der klinischen Diagnostik verwendet wird. Die beiden Tests sind hinsichtlich Umfang, Methodik oder klinischem Nutzen nicht vergleichbar.
Wie lange dauert es, bis Ergebnisse vorliegen, und wie werden diese übermittelt?
Ihr Entnahmeset wird innerhalb von 48 Stunden nach der Bestellung versandt. Sobald Ihre Probe in unserem CLIA-zertifizierten Labor eintrifft, dauern die Sequenzierung und Analyse 6–8 Wochen. Die Ergebnisse werden sicher an Ihren Genome Manager übermittelt, wo Sie auf Ihre Berichte zugreifen, diese mit Ihrem Arzt teilen und automatische Benachrichtigungen erhalten können, sobald neue Erkenntnisse anhand Ihres Genoms validiert wurden.
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