Mitochondriale Erkrankungen – betreffen 1 von 5.000 Menschen und werden durch Varianten entweder im mitochondrialen oder im kerneigenen Genom verursacht; dabei ist die Gesamtgenomsequenzierung der einzige Test, der beide Genome gleichzeitig untersucht.
Bei der Gesamtgenomsequenzierung wird das gesamte mitochondriale Genom (37 Gene) sowie alle über 300 Kerngene, die für mitochondriale Proteine kodieren, sequenziert – wodurch die diagnostische Herausforderung im Zusammenhang mit dem doppelten Genom gelöst wird, die mitochondriale Erkrankungen zu einer der schwierigsten molekularen Diagnosen in der Medizin macht.
Mitochondriale Erkrankung
Mitochondriale Erkrankungen sind eine heterogene Gruppe von Störungen, die durch eine gestörte oxidative Phosphorylierung (OXPHOS) verursacht werden – den mitochondrialen Energieproduktionsweg, der etwa 90 % des zellulären ATP erzeugt. Diese Erkrankungen sind genetisch einzigartig, da die mitochondriale Funktion von zwei Genomen abhängt: dem mitochondrialen Genom (mtDNA, 37 Gene, die 13 OXPHOS-Untereinheiten, 22 tRNAs und 2 rRNAs kodieren) und dem Kerngenom (das ~1.500 mitochondriale Proteine kodiert, darunter OXPHOS-Assemblierungsfaktoren, Enzyme zur Erhaltung der mtDNA und Stoffwechselenzyme). Die kombinierte Prävalenz liegt bei etwa 1 zu 5.000 – damit gehören mitochondriale Erkrankungen zu den häufigsten erblichen Stoffwechselstörungen.
Das klinische Erscheinungsbild spiegelt den Energiebedarf des Gewebes wider: Organe mit hohem Stoffwechsel werden bevorzugt betroffen. Zu den häufigen Symptomen zählen progressive externe Ophthalmoplegie (CPEO), Ptosis, Myopathie, Kardiomyopathie, sensorineuraler Hörverlust, Diabetes mellitus, Krampfanfälle, schlaganfallähnliche Episoden, Ataxie, periphere Neuropathie, Netzhautdegeneration und Laktatazidose. Zu den klar definierten mitochondrialen Syndromen gehören MELAS (mitochondriale Enzephalopathie, Laktatazidose, schlaganfallähnliche Episoden – typischerweise m.3243A>G in MT-TL1), MERRF (myoklonische Epilepsie mit ragged-red-Fasern – m.8344A>G in MT-TK), das Kearns-Sayre-Syndrom (CPEO, pigmentäre Retinopathie, Herzleitungsstörungen – große mtDNA-Deletionen) und das Leigh-Syndrom (progressive Neurodegeneration des Hirnstamms und der Basalganglien – vielfältige genetische Ursachen).
Die genetische Komplexität mitochondrialer Erkrankungen stellt die Diagnostik vor besondere Herausforderungen. mtDNA-Varianten werden mütterlich vererbt und weisen eine variable Heteroplasmie auf (das Verhältnis von mutierter zu Wildtyp-mtDNA in jedem Gewebe, das den klinischen Schweregrad bestimmt). Varianten der Kerngene folgen der standardmäßigen Mendelschen Vererbung. Dasselbe klinische Syndrom kann entweder durch mtDNA- oder durch Kernvarianten verursacht werden (z. B. hat das Leigh-Syndrom >90 genetische Ursachen). Die sequenzielle Untersuchung von mtDNA allein, gefolgt von Kernpanels, verzögert die Diagnose um Monate bis Jahre. WGS wertet beide Genome gleichzeitig aus – es ist der einzige klinisch verfügbare Test, der dies tut.
Die mtDNA-Heteroplasmie – also das Verhältnis von mutierten zu Wildtyp-Mitochondriengenomen – bestimmt den klinischen Schweregrad. Die Gesamtgenomsequenzierung (WGS) quantifiziert den Heteroplasmiegrad und liefert prognostische Informationen, die bei gezielten mtDNA-Tests bei niedrigem Heteroplasmiegrad möglicherweise übersehen werden.
Mitochondriale Erkrankungen werden durch Varianten in zwei getrennten Genomen verursacht. Die Untersuchung jeweils nur eines Genoms verzögert die Diagnose um Monate. Die Gesamtgenomsequenzierung (WGS) untersucht sowohl die mtDNA als auch die Kern-DNA gleichzeitig – dies ist der einzige Test, der dies leistet.
Bewertung zweier Genome in einem einzigen Test – WGS liest gleichzeitig sowohl die mtDNA als auch alle über 300 nukleären mitochondrialen Gene
Die herkömmliche Diagnostik bei mitochondrialen Erkrankungen umfasst aufeinanderfolgende Untersuchungen: zunächst die mtDNA-Sequenzierung, dann (bei negativem Befund) die Untersuchung von Kern-Genpanels und schließlich (bei weiterhin negativem Befund) die Gesamt-Exom-Sequenzierung der Kern-DNA. Jeder Schritt dauert Wochen bis Monate, und viele Patienten durchleben eine jahrelange diagnostische Odyssee. Die WGS untersucht das gesamte mitochondriale Genom (einschließlich der Quantifizierung der Heteroplasmie) und alle nukleär kodierten mitochondrialen Gene in einem einzigen Test anhand einer einzigen Blutprobe. Diese parallele Untersuchung identifiziert sowohl mtDNA- als auch nukleäre Varianten gleichzeitig und macht die Verzögerungen durch aufeinanderfolgende Tests überflüssig.
Große mtDNA-Deletionen verursachen das Kearns-Sayre-Syndrom und CPEO – diese werden von mtDNA-Panel-Tests zur Erkennung von Punktmutationen nicht erfasst
Einzelne großflächige mtDNA-Deletionen (typischerweise die 4.977 bp lange „häufige Deletion“ oder andere spezifische Deletionen im Bereich von 1–10 kb) verursachen das Kearns-Sayre-Syndrom, die chronisch-progressive externe Ophthalmoplegie und das Pearson-Syndrom. Standard-Panels für mtDNA-Punktmutationen (die bestimmte Nukleotidpositionen testen) erkennen diese Deletionen nicht – hierfür sind Southern-Blot-Analysen, Long-Range-PCR oder die Sequenzierung des gesamten mitochondrialen Genoms erforderlich. Die WGS liest das gesamte mitochondriale Genom ab und erkennt sowohl Punktvarianten als auch strukturelle Umlagerungen, einschließlich Deletionen, Duplikationen und Umlagerungen.
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Häufig gestellte Fragen zur Gesamtgenomsequenzierung.
Was ist der Unterschied zwischen einer Gesamtgenomsequenzierung und einem gezielten Gentest?
Gezielte Gentests – einschließlich der üblichen Panels für erblich bedingten Krebs – untersuchen eine vordefinierte Liste bekannter Varianten in einer bestimmten Gruppe von Genen. Sie sind darauf ausgelegt, genau das zu finden, wonach sie bereits suchen. Bei der Gesamtgenomsequenzierung wird Ihr gesamtes Genom untersucht: alle 6 Milliarden Basenpaare, jedes Gen, jede Region zwischen den Genen. Eine in JAMA Oncology veröffentlichte Studie der Mayo Clinic ergab, dass bei Standardtests mehr als die Hälfte der Patienten mit vererbten Krebsmutationen übersehen wurde. Der Genomtest verfügt über keine festgelegte Liste.
Was erhalte ich, wenn meine Ergebnisse vorliegen?
Ihr Dante-Genom liefert über 200 für Ärzte aufbereitete Berichte, die nach klinischen Kategorien geordnet sind – erblicher Krebs, Herzerkrankungen, seltene Krankheiten, Pharmakogenomik, Trägerstatus und mehr. Die Berichte werden in Ihren sicheren Genome Manager übermittelt und sind für den direkten klinischen Einsatz formatiert. Ihre Genomdaten werden dauerhaft gespeichert und im Zuge des wissenschaftlichen Fortschritts automatisch neu analysiert.
Was passiert, wenn eine klinisch relevante Variante gefunden wird?
Sollte eine pathogene oder wahrscheinlich pathogene Variante festgestellt werden, wird diese in Ihrem für Ärzte bestimmten Bericht deutlich gekennzeichnet und mit klinischem Kontext, veröffentlichten wissenschaftlichen Erkenntnissen sowie empfohlenen nächsten Schritten versehen. Wir empfehlen Ihnen, alle klinisch bedeutsamen Befunde mit Ihrem Arzt oder einem genetischen Berater zu besprechen, der Sie bei Entscheidungen bezüglich der Nachsorge, der Risikominderung oder der Kaskadenuntersuchung für Familienangehörige beraten kann.
Inwiefern unterscheidet sich dies von einem DNA-Test für Verbraucher wie 23andMe oder AncestryDNA?
DNA-Tests für Verbraucher verwenden Genotypisierungs-Chips, die weniger als 0,1 % Ihres Genoms auslesen – eine winzige vorab ausgewählte Gruppe häufiger Varianten. Sie sind auf die Ermittlung der Abstammung und auf Merkmale auf Populationsebene optimiert, nicht auf klinische genetische Befunde. Der Dante-Genomtest sequenziert 100 % Ihres Genoms mit einer 30-fachen Abdeckung, dem gleichen Standard, der auch in der klinischen Diagnostik verwendet wird. Die beiden Tests sind hinsichtlich Umfang, Methodik oder klinischem Nutzen nicht vergleichbar.
Wie lange dauert es, bis Ergebnisse vorliegen, und wie werden diese übermittelt?
Ihr Entnahmeset wird innerhalb von 48 Stunden nach der Bestellung versandt. Sobald Ihre Probe in unserem CLIA-zertifizierten Labor eintrifft, dauern die Sequenzierung und Analyse 6–8 Wochen. Die Ergebnisse werden sicher an Ihren Genome Manager übermittelt, wo Sie auf Ihre Berichte zugreifen, diese mit Ihrem Arzt teilen und automatische Benachrichtigungen erhalten können, sobald neue Erkenntnisse anhand Ihres Genoms validiert wurden.
Wir arbeiten weltweit mit Patientenorganisationen zusammen.
Dante Labs arbeitet mit Patientenorganisationen jeder Größe zusammen – für Mitochondrienerkrankungen und andere Erkrankungen, ob selten oder häufig. Wir unterstützen Gruppen in jedem Land, einschließlich virtueller Patientenorganisationen.
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