Lynch-Syndrom – ein Defekt in einem Mismatch-Reparatur-Gen, der für früh auftretenden Darmkrebs, Gebärmutterkrebs und andere Krebsarten verantwortlich ist. Die Identifizierung der Genvariante bestimmt die Vorsorgeintervalle und Präventionsmöglichkeiten für die gesamte Familie.
Durch die Gesamtgenomsequenzierung lässt sich die spezifische Variante des Mismatch-Reparatur-Gens identifizieren – so erhalten Sie und Ihre Familie die Gewissheit, auf Ihre Veranlagung zu reagieren, bevor sich Krebs entwickelt.
Lynch-Syndrom
Das Lynch-Syndrom wird durch vererbte Varianten in Genen verursacht, die für Proteine des DNA-Mismatch-Reparatur-Systems (MMR) kodieren: MLH1, MSH2, MSH6 und PMS2. Diese Proteine korrigieren Fehler bei der DNA-Replikation – wenn sie versagen, häufen sich Mutationen ungehindert an und beschleunigen die Tumorbildung. Das Ergebnis ist ein Syndrom, das durch ein lebenslanges Darmkrebsrisiko von 40–80 % gekennzeichnet ist, wobei Gebärmutterkrebs bei Frauen die zweithäufigste Manifestation darstellt.
Etwa einer von 279 Menschen ist Träger einer Variante des Lynch-Syndroms, was es zum häufigsten erblichen Darmkrebs-Syndrom macht. Die beiden am häufigsten betroffenen Gene, MLH1 und MSH2, sind mit dem höchsten Krebsrisiko und dem frühesten Erkrankungsalter verbunden. Varianten der Gene MSH6 und PMS2 gehen mit einem späteren Erkrankungsbeginn und einem insgesamt geringeren lebenslangen Krebsrisiko einher – erfordern jedoch dennoch eine verstärkte Vorsorge. Das Syndrom ist zudem für 2–5 % aller Darmkrebsfälle in der Bevölkerung verantwortlich.
Die Identifizierung des spezifischen betroffenen Gens hat unmittelbare klinische Auswirkungen. Eine Lynch-Variante wird autosomal-dominant vererbt, was bedeutet, dass jedes Kind eines Trägers eine 50-prozentige Wahrscheinlichkeit hat, diese zu erben. Eine Koloskopie-Vorsorgeuntersuchung alle 1–2 Jahre ab einem Alter von 20–25 Jahren senkt die Sterblichkeit durch Darmkrebs um etwa 65 %. Frauen haben Anspruch auf eine gynäkologische Risikobewertung und können sich für eine risikomindernde Operation entscheiden. Bei Tumoren, die sich mit hohem MSI-Status entwickeln, führt die Immuntherapie (Pembrolizumab) zu dramatischen Ansprechraten. Der genetische Befund einer Person eröffnet Möglichkeiten für präventive Maßnahmen für die gesamte Familie.
Das Lynch-Syndrom lässt sich genetisch stratifizieren: Träger der Gene MLH1 und MSH2 weisen das höchste Krebsrisiko und ein früheres Erkrankungsalter auf; bei Trägern des MSH6-Gens tritt die Erkrankung später auf, das Lebenszeitrisiko ist jedoch geringer; Träger des PMS2-Gens weisen den mildesten Phänotyp auf – diese genspezifischen Risikoprofile dienen als Grundlage für die Intensität der Überwachung.
Standard-Lynch-Panels konzentrieren sich ausschließlich auf MLH1, MSH2, MSH6 und PMS2. Bei bis zu 20 % der Lynch-Familien treten EPCAM-Deletionen auf, die bei der Standardsequenzierung völlig übersehen werden.
Strukturelle Varianten entgehen der Standardsequenzierung
Das Lynch-Syndrom kann durch große Deletionen im EPCAM-Gen (das stromaufwärts von MSH2 liegt) verursacht werden, die die MSH2-Expression durch Promotor-Methylierung unterdrücken. Diese Umlagerungen lassen sich mit Sequenzierungspanels für kurze Read-Längen nicht nachweisen – sie erfordern eine spezielle Deletionsanalyse, die die meisten Standardtests nicht durchführen. Bei der Gesamtgenomsequenzierung wird die gesamte DNA-Sequenz mit ausreichender Tiefe gelesen, um strukturelle Varianten zu identifizieren, wodurch das gesamte Variantenbild in Lynch-Familien erfasst wird.
Ein Ergebnis verändert die Krebsvorsorge für Ihre ganze Familie
Varianten des Lynch-Syndroms folgen vorhersehbaren Vererbungsmustern, was Kaskadentests in Risikofamilien ermöglicht. Wird eine pathogene Variante in den Genen MLH1, MSH2, MSH6 oder PMS2 festgestellt, können Verwandten ersten Grades gezielte Gentests angeboten werden – wodurch die Diagnose einer Person in konkrete Präventionsmöglichkeiten für Geschwister, Eltern und Kinder umgewandelt wird. Verwandte, die durch Kaskadentests identifiziert wurden, können im Alter von 20 bis 25 Jahren mit Vorsorgeuntersuchungen beginnen, wodurch Krebserkrankungen möglicherweise verhindert werden können, bevor sie sich entwickeln.
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Häufig gestellte Fragen zur Gesamtgenomsequenzierung.
Was ist der Unterschied zwischen einer Gesamtgenomsequenzierung und einem gezielten Gentest?
Gezielte Gentests – einschließlich der üblichen Panels für erblich bedingten Krebs – untersuchen eine vordefinierte Liste bekannter Varianten in einer bestimmten Gruppe von Genen. Sie sind darauf ausgelegt, genau das zu finden, wonach sie bereits suchen. Bei der Gesamtgenomsequenzierung wird Ihr gesamtes Genom untersucht: alle 6 Milliarden Basenpaare, jedes Gen, jede Region zwischen den Genen. Eine in JAMA Oncology veröffentlichte Studie der Mayo Clinic ergab, dass bei Standardtests mehr als die Hälfte der Patienten mit vererbten Krebsmutationen übersehen wurde. Der Genomtest verfügt über keine festgelegte Liste.
Was erhalte ich, wenn meine Ergebnisse vorliegen?
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Was passiert, wenn eine klinisch relevante Variante gefunden wird?
Sollte eine pathogene oder wahrscheinlich pathogene Variante festgestellt werden, wird diese in Ihrem für Ärzte bestimmten Bericht deutlich gekennzeichnet und mit klinischem Kontext, veröffentlichten wissenschaftlichen Erkenntnissen sowie empfohlenen nächsten Schritten versehen. Wir empfehlen Ihnen, alle klinisch bedeutsamen Befunde mit Ihrem Arzt oder einem genetischen Berater zu besprechen, der Sie bei Entscheidungen bezüglich der Nachsorge, der Risikominderung oder der Kaskadenuntersuchung für Familienangehörige beraten kann.
Inwiefern unterscheidet sich dies von einem DNA-Test für Verbraucher wie 23andMe oder AncestryDNA?
DNA-Tests für Verbraucher verwenden Genotypisierungs-Chips, die weniger als 0,1 % Ihres Genoms auslesen – eine winzige vorab ausgewählte Gruppe häufiger Varianten. Sie sind auf die Ermittlung der Abstammung und auf Merkmale auf Populationsebene optimiert, nicht auf klinische genetische Befunde. Der Dante-Genomtest sequenziert 100 % Ihres Genoms mit einer 30-fachen Abdeckung, dem gleichen Standard, der auch in der klinischen Diagnostik verwendet wird. Die beiden Tests sind hinsichtlich Umfang, Methodik oder klinischem Nutzen nicht vergleichbar.
Wie lange dauert es, bis Ergebnisse vorliegen, und wie werden diese übermittelt?
Ihr Entnahmeset wird innerhalb von 48 Stunden nach der Bestellung versandt. Sobald Ihre Probe in unserem CLIA-zertifizierten Labor eintrifft, dauern die Sequenzierung und Analyse 6–8 Wochen. Die Ergebnisse werden sicher an Ihren Genome Manager übermittelt, wo Sie auf Ihre Berichte zugreifen, diese mit Ihrem Arzt teilen und automatische Benachrichtigungen erhalten können, sobald neue Erkenntnisse anhand Ihres Genoms validiert wurden.
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Dante Labs arbeitet mit Patientenorganisationen jeder Größe zusammen – sei es für das Lynch-Syndrom oder andere Erkrankungen, ob selten oder weit verbreitet. Wir unterstützen Gruppen in jedem Land, einschließlich virtueller Patientenorganisationen.
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