Die Krabbe-Krankheit – eine tödliche Leukodystrophie, bei der ein 30-tägiges Behandlungsfenster nach der Geburt darüber entscheidet, ob eine stammzelltransplantation im präsymptomatischen Stadium die neurologischen Funktionen erhalten kann oder diese Chance für immer verloren ist.
Durch die Gesamtgenomsequenzierung lassen sich alle GALC-Varianten identifizieren – einschließlich der in europäischen Populationen häufig vorkommenden 30-kb-Deletion –, was ein Träger-Screening, eine pränatale Diagnose und die entscheidende Früherkennung ermöglicht, die eine präsymptomatische HSCT möglich macht.
Morbus Krabbe
Die Krabbe-Krankheit (globoidzelluläre Leukodystrophie) ist eine autosomal-rezessive lysosomale Speicherkrankheit, die durch pathogene Varianten im GALC-Gen (Galaktosylceramidase) auf Chromosom 14q31.3 verursacht wird. Ein GALC-Mangel führt zur Anreicherung von Psychosin (Galaktosylsphingosin), das für Oligodendrozyten und Schwann-Zellen – die myelinbildenden Zellen des zentralen und peripheren Nervensystems – direkt toxisch ist. Die fortschreitende Demyelinisierung führt zu dem verheerenden klinischen Phänotyp. Die infantile Krabbe-Krankheit betrifft etwa 1 von 100.000 Geburten, wobei die Prävalenz in skandinavischen Bevölkerungsgruppen höher ist.
Die infantile Krabbe-Krankheit manifestiert sich im Alter von 3 bis 6 Monaten mit Reizbarkeit, fortschreitender Spastik, Entwicklungsrückschritten, Optikusatrophie und peripherer Neuropathie. Unbehandelt verläuft die Erkrankung schnell und stets tödlich – die meisten betroffenen Kinder sterben vor dem 2. Lebensjahr. Spät auftretende Formen (juvenile und adulte) zeigen sich durch fortschreitende spastische Paraparese, periphere Neuropathie und kognitiven Verfall und können fälschlicherweise als Multiple Sklerose, hereditäre spastische Paraplegie oder andere demyelinisierende Erkrankungen diagnostiziert werden.
Eine präsymptomatische hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) – die bei der infantilen Krabbe-Krankheit vor dem 30. Lebenstag durchgeführt wird – kann den Krankheitsverlauf erheblich verändern, die kognitiven Funktionen erhalten und das Leben um Jahre bis Jahrzehnte verlängern. Dieses enge Behandlungsfenster erfordert jedoch, dass betroffene Neugeborene vor dem Auftreten der Symptome identifiziert werden. Der Bundesstaat New York führte 2006 ein flächendeckendes Neugeborenenscreening auf die Krabbe-Krankheit ein, und mehrere weitere Bundesstaaten haben dies seitdem übernommen. Für Bevölkerungsgruppen ohne flächendeckendes Neugeborenenscreening stellen das Träger-Screening und die pränatale Diagnose mittels molekularer GALC-Genotypisierung den einzigen Weg zur präsymptomatischen Erkennung dar.
Die 30-kb-Deletion im GALC-Gen (c.1161+6532_polyA del) macht etwa 40–50 % der krankheitsverursachenden Allele in europäischen Populationen aus. Bei Standard-Exon-Sequenzierungspanels kann diese große Deletion übersehen werden – bei der Gesamtgenomsequenzierung wird sie hingegen direkt erkannt.
Enzymassays weisen zwar eine geringe GALC-Aktivität nach, können jedoch nicht zwischen infantilen und spät auftretenden Formen unterscheiden. Der GALC-Genotyp bestimmt den Schweregrad der Erkrankung und die Eignung für eine HSCT – Informationen, die sich allein aus der Enzymaktivität nicht ableiten lassen.
Die 30-kb-GALC-Deletion wird von Exon-Sequenzierungs-Panels übersehen – bei der Gesamtgenomsequenzierung wird sie direkt erkannt
Das häufigste pathogene GALC-Allel in europäischen Populationen ist eine etwa 30 kb große genomische Deletion (c.1161+6532_polyA del), die die Exons 11–17 entfernt und sich in die 3'-flankierende Region erstreckt. Diese große strukturelle Variante ist mit Standard-Exon-Sequenzierungspanels oder der Sanger-Sequenzierung einzelner Exons nicht nachweisbar – sie erfordert entweder eine Deletions-/Duplikationsanalyse (MLPA) oder eine Gesamtgenomsequenzierung, bei der direkt über die Deletionsbruchpunkte hinweg gelesen wird. Ein Patient, der eine GALC-Punktmutation und eine 30-kb-Deletion trägt, erscheint bei einer reinen Exon-Sequenzierung als heterozygot (Träger), was die Diagnose eines betroffenen Säuglings während des kritischen Behandlungsfensters potenziell verzögern kann.
Die Identifizierung von Trägerinnen vor der Schwangerschaft ermöglicht eine Entbindungsplanung in Zentren, die HSCT durchführen können – das 30-Tage-Fenster ist nicht verhandelbar
Eine präsymptomatische HSCT bei der infantilen Krabbe-Krankheit muss vor dem 30. Lebenstag durchgeführt werden, um optimale Ergebnisse zu erzielen. Das bedeutet, dass Risikoschwangerschaften pränatal erkannt werden müssen, dass die Entbindung in oder in der Nähe eines Zentrums erfolgen muss, das in der Lage ist, sofort eine HSCT-Untersuchung durchzuführen, und dass die Spendersuche bereits vor der Geburt beginnen muss. Nichts davon ist möglich, wenn der erste Hinweis auf die Krabbe-Krankheit das Ergebnis des Neugeborenenscreenings ist – was in vielen Bundesstaaten 5–7 Tage dauert und auf das eine Bestätigungsuntersuchung folgt. Das Träger-Screening mittels Gesamtgenomsequenzierung identifiziert Risikopaare bereits vor der Empfängnis und bietet so die gesamte Schwangerschaftsdauer für die Planung der Entbindung und der Transplantation.
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