Hereditäres Paragangliom-Phäochromozytom – bis zu 40 % der Fälle sind erblich bedingt und werden durch Varianten in den Genen der SDH-Untereinheiten verursacht, wobei das spezifische mutierte Gen das Malignitätsrisiko, die Wahrscheinlichkeit einer multifokalen Erkrankung und das Überwachungsprotokoll bestimmt.
Bei der Gesamtgenomsequenzierung werden SDHB, SDHC, SDHD, SDHAF2 und alle anderen mit PGL/PCC assoziierten Gene gleichzeitig untersucht – dies ist von entscheidender Bedeutung bei einem erblichen Syndrom, bei dem das ursächliche Gen den klinischen Behandlungsweg direkt bestimmt.
Hereditäres Paragangliom-Phäochromozytom
Hereditäre Paragangliom-Phäochromozytom-Syndrome (PGL/PCC) sind eine Gruppe autosomal-dominanter Tumorprädispositionsstörungen, die durch pathogene Keimbahnvarianten in Genen verursacht werden, welche für Untereinheiten oder Assemblierungsfaktoren des Succinatdehydrogenase-Komplexes (SDH) kodieren – einem Bestandteil der mitochondrialen Elektronentransportkette (Komplex II). Die vier klinisch charakterisierten Syndrome sind: PGL1 (SDHD), PGL2 (SDHAF2), PGL3 (SDHC) und PGL4 (SDHB), die zusammen etwa 10–15 % aller Fälle von Paragangliomen und Phäochromozytomen ausmachen. Berücksichtigt man alle erblichen Ursachen – einschließlich VHL, RET, NF1, TMEM127, MAX und FH –, so haben bis zu 35–40 % der scheinbar sporadischen Phäochromozytome und Paragangliome eine zugrunde liegende Keimbahnveranlagung.
Die klinischen Merkmale von PGL/PCC-Syndromen variieren je nach ursächlichem Gen in einer Weise, die direkte Auswirkungen auf die Behandlung hat. Pathogene Varianten des SDHB-Gens sind mit der höchsten Rate an malignen Paragangliomen assoziiert – etwa 30–40 % der SDHB-assoziierten Tumoren sind bösartig, verglichen mit etwa 5–10 % bei SDHD-Varianten und seltenen Malignomen bei SDHC. SDHD-Varianten sind typischerweise mütterlich imprinted – die Erkrankung manifestiert sich fast ausschließlich bei Personen, die die Variante von ihrem Vater erben (die mütterliche Kopie wird durch Imprinting stillgelegt), ein einzigartiges Vererbungsmerkmal, dessen Nicht-Erkennung zu Fehldiagnosen bei Nachkommen weiblicher SDHD-Trägerinnen führt. SDHD-Trägerinnen neigen zu multifokalen Paragangliomen im Kopf- und Halsbereich.
Die breite Differentialdiagnose bei hereditärem PGL/PCC erfordert bei der Erstvorstellung eine umfassende Multigen-Untersuchung. Das VHL-Syndrom (VHL-Gen), MEN2 (RET-Gen) und die Neurofibromatose Typ 1 (NF1) verursachen jeweils ein Phäochromozytom und erfordern sehr unterschiedliche Überwachungs- und Behandlungsstrategien. Das identifizierte spezifische Keimbahngen bestimmt die Intensität der Überwachung, die zu untersuchenden Körperregionen, die Häufigkeit der Kontrollen, den Ansatz für die Familienkaskadenuntersuchung und die chirurgische Strategie bei multifokaler Erkrankung. Aktuelle Leitlinien des NCCN und der Endocrine Society empfehlen Keimbahngentests bei allen Patienten mit Paragangliom, Phäochromozytom oder beidem, wobei eine umfassende Multigen-Panel-Analyse als bevorzugter Ansatz gilt.
Die Vererbung von SDHD erfolgt väterlicherseits – Kinder von weiblichen SDHD-Trägerinnen erkranken nicht, selbst wenn sie die Variante erben, während Kinder von männlichen SDHD-Trägern dem üblichen autosomal-dominanten Risiko ausgesetzt sind. Diese Besonderheit muss bei der genetischen Beratung berücksichtigt werden.
Die sequenzielle Einzelgenuntersuchung auf PGL/PCC ist klinisch überholt – bis zu 12 verschiedene Gene können eine hereditäre PGL/PCC verursachen, und um eine hereditäre Erkrankung auszuschließen, ist ein Multigen-Befund erforderlich. Bei der Gesamtgenomsequenzierung werden alle diese Gene gleichzeitig untersucht.
Ein negatives SDHB-Ergebnis schließt ein erbliches PGL/PCC nicht aus – SDHC, SDHD, VHL, RET und andere Gene müssen ebenfalls untersucht werden
Bei Patienten mit Paragangliomen liegt in 35–40 % der Fälle eine Keimbahnmutation vor. Die Untersuchung des SDHB-Gens – die oft als Erstes angeordnet wird, da das Malignitätsrisiko bei SDHB am höchsten ist – identifiziert nur eine von mehreren möglichen erblichen Ursachen. Ist SDHB negativ, müssen SDHD (das zweithäufigste SDH-Gen), SDHC, SDHAF2, VHL, RET (MEN2), NF1, TMEM127 und MAX jeweils untersucht werden, um die genetische Abklärung abzuschließen. Sequenzielle Einzelgen-Tests führen zu monatelangen Verzögerungen und mehreren Probenentnahmen. Die Gesamtgenomsequenzierung untersucht alle erblichen PGL/PCC-Gene gleichzeitig in einem einzigen Test und liefert bereits bei der Erstvorstellung eine definitive Beurteilung hinsichtlich erblicher versus sporadischer Ursachen.
Das Malignitätsrisiko bei SDHB beeinflusst die Häufigkeit der Nachsorgeuntersuchungen und die Intensität der chirurgischen Behandlung
Die Behandlung des hereditären PGL/PCC ist genspezifisch. SDHB-Träger, bei denen der Primärtumor reseziert wurde, benötigen aufgrund der Malignitätsrate von 30–40 % eine häufigere bildgebende Nachsorge – in der Regel eine jährliche Ganzkörper-PRRT/PET- oder MRT-Untersuchung. SDHD-Träger werden auf multifokale Läsionen im Kopf- und Halsbereich überwacht und unterziehen sich häufig einer aktiven Überwachung bei langsam wachsenden primären Paragangliomen im Kopf- und Halsbereich, anstatt einer sofortigen chirurgischen Resektion. Die Unterschiede in der Intensität der Überwachung, der Wahl der bildgebenden Verfahren und der chirurgischen Entscheidungsfindung zwischen SDHB- und SDHD-Trägern sind erheblich – eine Unterscheidung, die eine präzise molekulare Diagnose auf der Grundlage einer vollständigen Multigen-Untersuchung erfordert.
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