Hereditäre hämorrhagische Teleangiektasie – die versteckte Ursache für Schlaganfälle bei jungen Erwachsenen, die durch paradoxe Embolien infolge pulmonaler AVMs verursacht werden; dabei wissen 30–40 % der Patienten bis zum Auftreten eines neurologischen Ereignisses nichts von ihrer Erkrankung.
Die Gesamtgenomsequenzierung identifiziert Varianten der Gene ENG, ACVRL1 und SMAD4 – wodurch sich HHT-Typen mit unterschiedlichen AVM-Mustern unterscheiden lassen – und liefert die Diagnose, die das Screening auf pulmonale AVMs auslöst, welches Schlaganfälle verhindert.
Hereditäre hämorrhagische Teleangiektasie
Die hereditäre hämorrhagische Teleangiektasie (HHT), auch bekannt als Osler-Weber-Rendu-Syndrom, ist eine autosomal-dominante Gefäßerkrankung, die durch pathogene Varianten in Genen verursacht wird, welche für Proteine im arteriellen BMP/TGF-β-Signalweg kodieren, was zu einer abnormalen Blutgefäßentwicklung mit der Bildung von arteriovenösen Malformationen (AVMs) führt. AVMs sind direkte arteriovenöse Verbindungen, denen normale Kapillarbetten fehlen – sie können bluten, eine Herzinsuffizienz mit hohem Herzzeitvolumen verursachen und venöses Blut an der Lungenfiltration vorbeiführen lassen. HHT betrifft weltweit etwa 1 von 5.000 bis 8.000 Menschen. Die klassische klinische Trias – wiederkehrende Nasenbluten (Epistaxis), mukokutane Teleangiektasien und AVMs in viszeralen Organen – ermöglicht oft eine klinische Diagnose, doch AVMs in Lunge und Gehirn können bis zum Auftreten eines katastrophalen Ereignisses asymptomatisch sein.
HHT ist genetisch heterogen. Typ 1 (ENG – Endoglin, Chromosom 9q34.11) und Typ 2 (ACVRL1 – Activin-Rezeptor-ähnliche Kinase 1, Chromosom 12q13.13) machen jeweils etwa 40–45 % der molekular bestätigten HHT-Fälle aus. Pathogene Varianten von SMAD4 machen etwa 2 % aus und verursachen ein kombiniertes Juvenile-Polyposis-/HHT-Syndrom. Seltenere Varianten in RASA1 und EPHB4 verursachen ein verwandtes Syndrom. ENG-Varianten sind mit höheren Raten an pulmonalen AVMs assoziiert (bei etwa 60–80 % der HHT1-Patienten vorhanden) im Vergleich zu ACVRL1 (30–40 % der HHT2-Patienten). ACVRL1-Varianten sind mit einer höheren Rate an hepatischen AVMs und pulmonaler Hypertonie assoziiert.
Pulmonale AVMs stellen die unmittelbar gefährlichste Manifestation des HHT dar. Durch den Rechts-Links-Shunt kommt es zu paradoxen Embolien – venöse Thromben, Bakterien oder Luftblasen, die normalerweise vom Lungenkapillarbett gefiltert würden, gelangen direkt in den systemischen Kreislauf und verursachen ischämische Schlaganfälle, Hirnabszesse oder systemische Embolien. Das Risiko ist proportional zur Größe der pulmonalen AVMs; AVMs mit zuführenden Arterien ≥ 3 mm werden prophylaktisch durch Embolisation behandelt. Schätzungsweise 30–40 % der HHT-Patienten mit pulmonalen AVMs erleiden einen Schlaganfall oder eine TIA als erstes neurologisches Ereignis, bevor die Diagnose gestellt wird. Das Screening auf pulmonale AVMs mittels transthorakaler Kontrastechokardiographie oder Thorax-CT – kombiniert mit einer Embolisation bei behandelbaren Läsionen – ist lebensrettend, wenn es bei der Diagnose eingeleitet wird.
SMAD4-Varianten verursachen einen kombinierten Phänotyp aus juveniler Polyposis und HHT. Diese Patienten benötigen zusätzlich zur Standardbehandlung von HHT eine Überwachung auf gastrointestinale Polyposis – ein klinischer Bedarf, der erst erkannt wird, wenn der spezifische SMAD4-Genotyp identifiziert wurde.
ENG und ACVRL1 weisen unterschiedliche klinische Profile und Verteilungen der AVM-Lokalisationen auf. SMAD4 verursacht ein kombiniertes Syndrom, das eine gastrointestinale Überwachung erfordert. Durch die Gesamtgenomsequenzierung lassen sich alle drei Gene gleichzeitig identifizieren und pathogene große Deletionen aufdecken, die bei der Standard-Panel-Sequenzierung übersehen werden.
Der HHT-Typ bestimmt, wo sich AVMs bilden – und worauf sich die Überwachung konzentrieren muss
HHT Typ 1 (ENG) geht mit einer höheren Prävalenz pulmonaler AVMs einher und erfordert ein intensiveres Screening sowohl mittels Kontrastmittel-Echokardiographie als auch mittels CT des Brustkorbs. HHT Typ 2 (ACVRL1) ist mit höheren Raten an hepatischen AVMs und einer hepatischen Beteiligung verbunden, wobei bei einer Untergruppe aufgrund von Leber-Shunts eine Hochleistungsherzinsuffizienz und pulmonale Hypertonie auftritt. Diese klinische Unterscheidung bestimmt die Intensität der organspezifischen Überwachung und beeinflusst Behandlungsentscheidungen – Bevacizumab hat sich bei HHT2-Leberbeteiligung als besonders wirksam erwiesen. Die Kenntnis des mutierten Gens durch eine vollständige molekulare Diagnose, anstatt sich ausschließlich auf klinische Kriterien zu stützen, ermöglicht von Anfang an eine auf den Genotyp zugeschnittene Überwachung.
Große Deletionen der Gene ENG und ACVRL1 machen 10–20 % der HHT-Fälle aus – diese werden bei Standard-Sequenzierungspanels übersehen
Sowohl bei ENG als auch bei ACVRL1 wurden bei etwa 10–20 % der molekular bestätigten HHT-Familien große genomische Deletionen dokumentiert. Bei einer Standard-Panel-Sequenzierung ohne Analyse der Kopienzahlvarianten werden diese Umlagerungen übersehen, was in Familien, in denen eine Deletion die ursächliche Variante ist, zu einem falsch-negativen Ergebnis führt. Ein falsch-negatives molekulares HHT-Ergebnis in einer Familie, in der die klinische Diagnose von HHT eindeutig ist – mehrere Familienmitglieder mit Nasenbluten, mukokutane Teleangiektasien und eine Vorgeschichte von pulmonalen AVM – kann die kaskadierende genetische Untersuchung von Risikoverwandten verzögern oder verhindern, die dann kein Screening auf pulmonale AVM erhalten und weiterhin einem Schlaganfallrisiko ausgesetzt sind. Die Gesamtgenomsequenzierung bietet sowohl die Erkennung von Punktmutationen als auch die Analyse von Kopienzahlvarianten in einem einzigen Test.
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Was ist der Unterschied zwischen einer Gesamtgenomsequenzierung und einem gezielten Gentest?
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Was passiert, wenn eine klinisch relevante Variante gefunden wird?
Sollte eine pathogene oder wahrscheinlich pathogene Variante festgestellt werden, wird diese in Ihrem für Ärzte bestimmten Bericht deutlich gekennzeichnet und mit klinischem Kontext, veröffentlichten wissenschaftlichen Erkenntnissen sowie empfohlenen nächsten Schritten versehen. Wir empfehlen Ihnen, alle klinisch bedeutsamen Befunde mit Ihrem Arzt oder einem genetischen Berater zu besprechen, der Sie bei Entscheidungen bezüglich der Nachsorge, der Risikominderung oder der Kaskadenuntersuchung für Familienangehörige beraten kann.
Inwiefern unterscheidet sich dies von einem DNA-Test für Verbraucher wie 23andMe oder AncestryDNA?
DNA-Tests für Verbraucher verwenden Genotypisierungs-Chips, die weniger als 0,1 % Ihres Genoms auslesen – eine winzige vorab ausgewählte Gruppe häufiger Varianten. Sie sind auf die Ermittlung der Abstammung und auf Merkmale auf Populationsebene optimiert, nicht auf klinische genetische Befunde. Der Dante-Genomtest sequenziert 100 % Ihres Genoms mit einer 30-fachen Abdeckung, dem gleichen Standard, der auch in der klinischen Diagnostik verwendet wird. Die beiden Tests sind hinsichtlich Umfang, Methodik oder klinischem Nutzen nicht vergleichbar.
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