Hereditäre Hämochromatose – übermäßige Eisenaufnahme aufgrund von Varianten des HFE-Gens, am häufigsten C282Y. Eine frühzeitige genetische Diagnose ermöglicht eine therapeutische Aderlassbehandlung, bevor Organschäden auftreten.
Die Gesamtgenomsequenzierung identifiziert HFE-Varianten, die eine hereditäre Hämochromatose verursachen – und ermöglicht so ein frühzeitiges Eingreifen durch einfache Aderlassbehandlungen, bevor die Eisenüberladung zu Organschäden führt.
Erbliche Hämochromatose
Die hereditäre Hämochromatose ist eine autosomal-rezessive Störung des Eisenstoffwechsels, die durch Varianten im HFE-Gen verursacht wird, welches für ein Protein kodiert, das Hepcidin, das wichtigste Hormon zur Regulierung des Eisenhaushalts, steuert. Die Erkrankung führt zu einer übermäßigen Eisenaufnahme im Darm, wodurch sich Eisen pathologisch im Herzen, in der Leber, in den Gelenken und in der Hypophyse ansammelt. Wird die Erkrankung diagnostiziert und behandelt, bevor Organschäden auftreten, ist die Prognose ausgezeichnet und die Lebenserwartung normal; bei einer späten Diagnose kann es zu irreversiblen Endorganschäden wie Leberzirrhose, Leberzellkarzinom, Kardiomyopathie und Diabetes kommen.
Die hereditäre Hämochromatose ist die häufigste vererbte Stoffwechselerkrankung bei Menschen nordeuropäischer Abstammung und betrifft etwa 1 von 200 Personen. Die vorherrschenden Varianten sind C282Y (die 80–90 % der Fälle ausmacht) und H63D. Die klinische Penetranz ist auffallend geschlechtsspezifisch: Etwa 28 % der homozygoten Männer mit C282Y entwickeln eine manifeste Erkrankung (typischerweise nach dem 40. Lebensjahr), während nur etwa 1 % der homozygoten Frauen Symptome entwickeln, da sie durch die Menstruation einen schützenden Eisenverlust erfahren. Das Alter bei Symptombeginn liegt bei Männern typischerweise im vierten bis sechsten Lebensjahrzehnt und bei Frauen nach der Menopause.
Die Kenntnis des HFE-Status hat weitreichende Auswirkungen auf die Gesundheit des Einzelnen und der Familie. Eine bestätigte Diagnose einer homozygoten C282Y-Mutation führt zur Einleitung einer therapeutischen Aderlassbehandlung – der wöchentlichen Entnahme von 500 ml Blut, bis sich die Eisenwerte normalisieren. Diese Behandlung beugt einer Leberzirrhose vor, kehrt eine frühe Fibrose um und normalisiert die Herz- und Hormonfunktion, wenn sie vor dem Auftreten fortgeschrittener Organschäden begonnen wird. Da die Hämochromatose autosomal-rezessiv vererbt wird, ermöglicht die Identifizierung eines Probanden ein Kaskadenscreening bei Verwandten ersten Grades (25 % Rezidivrisiko pro Geschwisterteil), wodurch präsymptomatische Träger identifiziert werden können, die mit einer präventiven Behandlung beginnen können, bevor ihre ersten Symptome auftreten.
Die Schweregrad der HFE-Varianten variiert: Homozygoten für C282Y weisen das höchste Krankheitsrisiko auf, während zusammengesetzte Heterozygoten (C282Y/H63D) intermediäre Phänotypen mit variabler Penetranz aufweisen.
Standard-Hemochromatose-Tests untersuchen zwei Varianten. Dabei werden 10–15 % der Fälle übersehen, die durch andere Gene des Eisenstoffwechsels verursacht werden.
Das Gen, das eine Eisenüberladung verursacht, ist möglicherweise nicht im Screening-Panel enthalten
Bei den Standard-Screening-Tests auf Hämochromatose werden nur die beiden häufigsten Varianten, C282Y und H63D, untersucht. Allerdings sind etwa 10–15 % der Hämochromatose-Fälle auf Varianten in anderen Genen zurückzuführen, insbesondere auf die nicht-HFE-bedingte juvenile Hämochromatose, die durch HJV-Varianten (Hemo-Juvelin) verursacht wird, im frühen Erwachsenenalter auftritt und rasch zu einer Leberzirrhose fortschreiten kann. Varianten von HAMP (das für Hepcidin kodiert), TFR2 und FTL sind für einige Fälle verantwortlich. Die Gesamtgenomsequenzierung erfasst alle HFE-Varianten sowie andere Gene des Eisenstoffwechsels und ermöglicht so eine umfassende Erkennung, die über das Standardpanel mit zwei Varianten hinausgeht.
Die Erkennung eines Risikos für Eisenüberladung verändert die Behandlung grundlegend
Eine bestätigte Diagnose der homozygoten C282Y-Mutation führt zur Einleitung einer therapeutischen Aderlassbehandlung – der wöchentlichen Entnahme von 500 ml Blut, bis sich die Eisenspeicher normalisiert haben. Diese auf den ersten Blick einfache Behandlung ist bemerkenswert wirksam: Sie beugt einer frühen Leberfibrose vor oder kehrt diese um, verhindert das Fortschreiten von Diabetes, normalisiert die Herzfunktion und stellt die endokrine Gesundheit wieder her, wenn sie begonnen wird, bevor fortgeschrittene Organschäden auftreten. Ebenso wichtig ist, dass die genetische Bestätigung ein Kaskadenscreening von Verwandten ersten Grades ermöglicht, wodurch präsymptomatische Träger identifiziert werden können, die bereits Jahre vor dem Auftreten von Symptomen mit einer präventiven Phlebotomie beginnen und so die Krankheit vollständig verhindern können.
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Häufig gestellte Fragen zur Gesamtgenomsequenzierung.
Was ist der Unterschied zwischen einer Gesamtgenomsequenzierung und einem gezielten Gentest?
Gezielte Gentests – einschließlich der üblichen Panels für erblich bedingten Krebs – untersuchen eine vordefinierte Liste bekannter Varianten in einer bestimmten Gruppe von Genen. Sie sind darauf ausgelegt, genau das zu finden, wonach sie bereits suchen. Bei der Gesamtgenomsequenzierung wird Ihr gesamtes Genom untersucht: alle 6 Milliarden Basenpaare, jedes Gen, jede Region zwischen den Genen. Eine in JAMA Oncology veröffentlichte Studie der Mayo Clinic ergab, dass bei Standardtests mehr als die Hälfte der Patienten mit vererbten Krebsmutationen übersehen wurde. Der Genomtest verfügt über keine festgelegte Liste.
Was erhalte ich, wenn meine Ergebnisse vorliegen?
Ihr Dante-Genom liefert über 200 für Ärzte aufbereitete Berichte, die nach klinischen Kategorien geordnet sind – erblicher Krebs, Herzerkrankungen, seltene Krankheiten, Pharmakogenomik, Trägerstatus und mehr. Die Berichte werden in Ihren sicheren Genome Manager übermittelt und sind für den direkten klinischen Einsatz formatiert. Ihre Genomdaten werden dauerhaft gespeichert und im Zuge des wissenschaftlichen Fortschritts automatisch neu analysiert.
Was passiert, wenn eine klinisch relevante Variante gefunden wird?
Sollte eine pathogene oder wahrscheinlich pathogene Variante festgestellt werden, wird diese in Ihrem für Ärzte bestimmten Bericht deutlich gekennzeichnet und mit klinischem Kontext, veröffentlichten wissenschaftlichen Erkenntnissen sowie empfohlenen nächsten Schritten versehen. Wir empfehlen Ihnen, alle klinisch bedeutsamen Befunde mit Ihrem Arzt oder einem genetischen Berater zu besprechen, der Sie bei Entscheidungen bezüglich der Nachsorge, der Risikominderung oder der Kaskadenuntersuchung für Familienangehörige beraten kann.
Inwiefern unterscheidet sich dies von einem DNA-Test für Verbraucher wie 23andMe oder AncestryDNA?
DNA-Tests für Verbraucher verwenden Genotypisierungs-Chips, die weniger als 0,1 % Ihres Genoms auslesen – eine winzige vorab ausgewählte Gruppe häufiger Varianten. Sie sind auf die Ermittlung der Abstammung und auf Merkmale auf Populationsebene optimiert, nicht auf klinische genetische Befunde. Der Dante-Genomtest sequenziert 100 % Ihres Genoms mit einer 30-fachen Abdeckung, dem gleichen Standard, der auch in der klinischen Diagnostik verwendet wird. Die beiden Tests sind hinsichtlich Umfang, Methodik oder klinischem Nutzen nicht vergleichbar.
Wie lange dauert es, bis Ergebnisse vorliegen, und wie werden diese übermittelt?
Ihr Entnahmeset wird innerhalb von 48 Stunden nach der Bestellung versandt. Sobald Ihre Probe in unserem CLIA-zertifizierten Labor eintrifft, dauern die Sequenzierung und Analyse 6–8 Wochen. Die Ergebnisse werden sicher an Ihren Genome Manager übermittelt, wo Sie auf Ihre Berichte zugreifen, diese mit Ihrem Arzt teilen und automatische Benachrichtigungen erhalten können, sobald neue Erkenntnisse anhand Ihres Genoms validiert wurden.
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