Hereditärer diffuser Magenkrebs – Eine Funktionsstörung des CDH1-Gens birgt ein lebenslanges Magenkrebsrisiko von bis zu 70 %, wobei sich der Krebs unterhalb der Magenschleimhaut entwickelt und endoskopisch nicht erkennbar ist, bis er chirurgisch nicht mehr resezierbar ist.
Durch die Gesamtgenomsequenzierung lassen sich alle CDH1-Varianten – einschließlich großer Deletionen und Mosaikmutationen – identifizieren, um die Diagnose zu stellen, die die Empfehlung einer prophylaktischen Totalgastrektomie auslöst, bevor ein endoskopisch nicht erkennbarer Krebs fortschreitet.
Hereditärer diffuser Magenkrebs
Der hereditäre diffuse Magenkrebs (HDGC) ist ein autosomal-dominantes Krebsprädispositionssyndrom, das durch pathogene Varianten im CDH1-Gen (E-Cadherin) auf Chromosom 16q22.1 verursacht wird. CDH1 kodiert für ein Zell-Zell-Adhäsionsprotein, das für die Integrität des Epithels entscheidend ist; dessen Funktionsverlust führt zu dem für den diffusen Magenkrebs (Signet-Ring-Zell-Karzinom) charakteristischen, wenig kohäsiven, infiltrativen Wachstumsmuster. HDGC wurde erstmals 1998 in einer großen Maori-Familie aus Neuseeland beschrieben und gilt nach wie vor als eines der tödlichsten erblichen Krebs-Syndrome – das lebenslange Risiko für Magenkrebs bei Trägern pathogener CDH1-Varianten wird bei Männern auf 40–70 % und bei Frauen auf 45–70 % geschätzt. Das mediane Erkrankungsalter in familiären Fällen liegt bei 38 Jahren, es wurden jedoch auch Fälle bei Patienten in ihren 20ern dokumentiert.
Die klinische Herausforderung bei HDGC besteht darin, dass diffuser Magenkrebs in Form einzelner Siegelringzellen wächst, die in die Submukosa eindringen – ein Wachstumsmuster, das keine sichtbare Masse bildet und mittels Standardendoskopie nicht zuverlässig erkannt werden kann. Bei der endoskopischen Überwachung werden selbst bei systematischen Biopsieprotokollen die meisten frühen HDGC-Läsionen übersehen. Jede prophylaktisch durchgeführte totale Gastrektomie bei Trägern der pathogenen CDH1-Variante zeigt in der Pathologie okkulte Signet-Ring-Zell-Herde – was bedeutet, dass selbst „normal“ erscheinende Mägen bei praktisch allen Trägern mikroskopisch kleinen Krebs beherbergen. Diese eine biologische Tatsache ist ausschlaggebend für die Empfehlung einer prophylaktischen totalen Gastrektomie für CDH1-Träger im Alter von 18 bis 40 Jahren anstelle einer Überwachung.
Auch weibliche CDH1-Trägerinnen sind einem deutlich erhöhten Risiko für lobulären Brustkrebs ausgesetzt – das Lebenszeitrisiko wird auf 42–56 % geschätzt. Lobulärer Brustkrebs wächst, ähnlich wie diffuser Magenkrebs, in einem infiltrativen, einreihigen Muster, das bei einer Standard-Mammographie möglicherweise nicht erkannt wird, weshalb die Brust-MRT ein wesentlicher Bestandteil der Vorsorgeuntersuchung ist. CDH1 ist in der ACMG SF v3.2-Liste der sekundären Befunde enthalten, was den Konsens widerspiegelt, dass die Identifizierung von CDH1-Trägern vor der Entstehung von Krebs sowohl klinisch umsetzbar als auch lebensrettend ist. Etwa 40 % der Familien, die die klinischen HDGC-Kriterien erfüllen, sind CDH1-negativ; einige dieser Familien weisen Varianten in CTNNA1 (alpha-E-Catenin) oder anderen Genen auf, sodass ein umfassender genomischer Ansatz angezeigt ist.
Herkömmliche genetische Testpanels für erblichen Krebs übersehen große CDH1-Deletionen und Mosaikvarianten. Bei einem Syndrom, bei dem eine prophylaktische Operation von einer molekularen Bestätigung abhängt, hat ein unvollständiges genetisches Ergebnis direkte chirurgische Konsequenzen.
Große CDH1-Deletionen machen 10–15 % der HDGC aus und werden von Exon-Sequenzierungs-Panels übersehen
Etwa 10–15 % der pathogenen CDH1-Varianten in Familien mit hereditärem gastrointestinalem Karzinom (HDGC) sind große genomische Deletionen, die ein oder mehrere Exons umfassen. Exon-Sequenzierungspanels, die keine Deletions-/Duplikationsanalyse mittels MLPA oder keine Erkennung von Kopienzahlvarianten beinhalten, werden diese Varianten übersehen. Zudem wurde in einigen Familien somatischer Mosaizismus dokumentiert – bei dem die CDH1-Variante nur in einem Bruchteil der Zellen des Patienten vorhanden ist –, der bei Standard-Sequenzierungstiefen übersehen werden kann. Die Gesamtgenomsequenzierung ermöglicht die gleichzeitige Erkennung von Punktmutationen und die Analyse von Kopienzahlvarianten über das gesamte CDH1-Gen hinweg und löst so sowohl häufige intragene Varianten als auch strukturelle Umlagerungen in einem einzigen Test auf.
Eine prophylaktische Gastrektomie erfordert eine molekulare Bestätigung – ein negatives Panel-Ergebnis ist nicht gleichbedeutend mit einem echten Negativbefund
Die totale Gastrektomie ist ein größerer chirurgischer Eingriff mit erheblichen langfristigen Auswirkungen auf die Lebensqualität. Sie wird bei CDH1-Trägern empfohlen, da diffuser Magenkrebs im Frühstadium endoskopisch nicht erkennbar ist und die Überwachung in bekannten Trägerfamilien keine Todesfälle verhindern konnte. Diese Empfehlung ist nur dann angemessen, wenn eine molekulare Bestätigung einer pathogenen CDH1-Variante vorliegt. Ein unvollständiges Panel, bei dem große Deletionen nicht bewertet oder keine umfassende CDH1-Analyse durchgeführt wurde, vermittelt einer Familie eine falsche Sicherheit, in der die pathogene Variante möglicherweise noch vorhanden ist, aber durch die begrenzten Tests einfach nicht nachweisbar war. Die Gesamtgenomsequenzierung beseitigt diese Unklarheit.
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Sollte eine pathogene oder wahrscheinlich pathogene Variante festgestellt werden, wird diese in Ihrem für Ärzte bestimmten Bericht deutlich gekennzeichnet und mit klinischem Kontext, veröffentlichten wissenschaftlichen Erkenntnissen sowie empfohlenen nächsten Schritten versehen. Wir empfehlen Ihnen, alle klinisch bedeutsamen Befunde mit Ihrem Arzt oder einem genetischen Berater zu besprechen, der Sie bei Entscheidungen bezüglich der Nachsorge, der Risikominderung oder der Kaskadenuntersuchung für Familienangehörige beraten kann.
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