TTR-Herzamyloidose – eine behandelbare Ursache für Herzinsuffizienz, die oft übersehen wird, wobei Tafamidis die Sterblichkeit um 30 % senkt, jedoch eine TTR-Genotypisierung erfordert, die die meisten Kardiologen bislang noch nicht angeordnet haben.
Durch die Gesamtgenomsequenzierung lassen sich alle TTR-Varianten identifizieren – darunter Val122Ile (die bei 3–4 % der Afroamerikaner vorkommt) und Val30Met (die häufigste erbliche ATTR-Variante) –, wodurch die molekulare Diagnose gestellt wird, die den Weg für eine Behandlung mit Tafamidis ebnet.
Hereditäre Amyloidose – ATTR-Wildtyp und -Variante
Die Transthyretin-Amyloid-Kardiomyopathie (ATTR-CM) wird durch die Fehlfaltung und Ablagerung des Transthyretin-Proteins (TTR) in Form von Amyloidfibrillen im Myokard verursacht, was zu einer restriktiven Kardiomyopathie mit Herzinsuffizienz führt. Es gibt zwei Formen: die hereditäre ATTR (hATTR, verursacht durch >130 bekannte pathogene TTR-Varianten) und die Wildtyp-ATTR (wtATTR, früher als „senile kardiale Amyloidose“ bezeichnet, verursacht durch altersbedingte Fehlfaltung des normalen TTR-Proteins). Die kombinierte Prävalenz ist deutlich höher als bisher angenommen – Studien deuten darauf hin, dass ATTR-CM bei 6–13 % der Patienten mit Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion (HFpEF) und bei 5–16 % der Patienten, die sich einem transkatheteralen Aortenklappenersatz unterziehen, vorliegt.
Die TTR-Variante Val122Ile (p.Val142Ile nach aktueller Nomenklatur) kommt bei etwa 3–4 % der Afroamerikaner vor – sie gehört zu den häufigsten pathogenen Varianten eines Gens in jeder beliebigen Population. Val122Ile verursacht eine spät auftretende kardiale Amyloidose, die typischerweise nach dem 60. Lebensjahr mit fortschreitender Herzinsuffizienz, Leitungsstörungen und einem Karpaltunnelsyndrom auftritt. Bei afroamerikanischen Patienten wird sie häufig fälschlicherweise als hypertensive Herzerkrankung oder idiopathische HFpEF diagnostiziert. Die Val30Met-Variante (p.Val50Met) ist weltweit die häufigste erbliche ATTR-Variante, die vor allem in Portugal, Schweden und Japan verbreitet ist und sowohl Polyneuropathie als auch Kardiomyopathie verursacht.
Tafamidis (Vyndamax/Vyndaqel), ein TTR-Stabilisator, der die Tetramer-Dissoziation und die Bildung von Amyloidfibrillen verhindert, wurde 2019 von der FDA für die ATTR-Kardiomyopathie zugelassen. Die ATTR-ACT-Studie zeigte, dass Tafamidis im Vergleich zu Placebo die Gesamtmortalität um 30 % und die Zahl der kardiovaskulären Krankenhausaufenthalte um 32 % senkte – einer der größten Mortalitätsvorteile, die bei einer Herzinsuffizienztherapie jemals erzielt wurden. Allerdings erfordert Tafamidis eine bestätigte ATTR-CM-Diagnose, und eine molekulare TTR-Genotypisierung ist unerlässlich, um erbliches ATTR von Wildtyp-ATTR zu unterscheiden (beide werden mit Tafamidis behandelt, doch erbliches ATTR hat Auswirkungen auf das Familien-Screening). Gen-Silencing-Therapien (Patisiran, Inotersen, Vutrisiran) sind für die hATTR-Polyneuropathie zugelassen.
3–4 % der Afroamerikaner sind Träger der TTR-Variante Val122Ile – damit ist diese eine der häufigsten pathogenen Varianten in jeder Bevölkerungsgruppe. Bei Afroamerikanern mit spät auftretender Herzinsuffizienz sollte eine TTR-Genotypisierung in Betracht gezogen werden.
ATTR-CM ist mit Tafamidis behandelbar (30 %ige Senkung der Sterblichkeitsrate), wird jedoch bei der Mehrheit der betroffenen Patienten nicht erkannt. Durch die Einbeziehung einer TTR-Genotypisierung in die Herzinsuffizienz-Diagnostik lässt sich eine behandelbare Untergruppe identifizieren, die derzeit an „idiopathischer“ Herzinsuffizienz stirbt.
30 % geringere Sterblichkeitsrate durch Tafamidis – allerdings erhalten es nur Patienten mit bestätigter ATTR-CM-Diagnose
Die ATTR-ACT-Studie hat gezeigt, dass Tafamidis bei der ATTR-Kardiomyopathie zu einer Senkung der Gesamtmortalität um 30 % führt – einer der größten Mortalitätsvorteile in der Herzinsuffizienztherapie. Autopsieuntersuchungen deuten jedoch darauf hin, dass bei 20–25 % der älteren Patienten mit Herzinsuffizienz, bei denen zu Lebzeiten nie eine Diagnose gestellt wurde, eine ATTR-CM vorliegt. Die Kluft zwischen behandelbarer Erkrankung und tatsächlicher Behandlung ist enorm. Die TTR-Genotypisierung identifiziert die erbliche Komponente, und die nuklearmedizinische Szintigraphie (99mTc-PYP/DPD-Scan) diagnostiziert die ATTR-CM nicht-invasiv ohne Biopsie. Die WGS identifiziert TTR-Varianten im Rahmen einer umfassenden genomischen Untersuchung und weist auf ein ATTR-CM-Risiko hin, bevor sich eine klinische Herzinsuffizienz entwickelt.
Bei erblich bedingtem ATTR ist ein familienweites Screening erforderlich – alle Verwandten ersten Grades sollten einer Genotypisierung unterzogen und überwacht werden
Wird eine pathogene TTR-Variante festgestellt, besteht für alle Verwandten ersten Grades eine Wahrscheinlichkeit von 50 %, dieselbe Variante zu tragen. Präsymptomatische Träger profitieren von einer regelmäßigen kardialen Überwachung (Echokardiographie, kardiale Biomarker, nuklearmedizinische Szintigraphie), um subklinische Amyloidablagerungen zu erkennen, bevor sich eine Herzinsuffizienz entwickelt – was einen frühzeitigen Beginn der Behandlung mit Tafamidis ermöglicht, wenn diese am wirksamsten ist. Ohne molekulare TTR-Diagnose wird beim Probanden eine „kardiale Amyloidose“ diagnostiziert, Familienmitglieder werden jedoch nicht untersucht, wodurch die Möglichkeit einer präsymptomatischen Intervention verpasst wird.
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