Fanconi-Anämie – eine komplexe Störung der DNA-Reparatur, die durch Varianten in einem von 23 Genen verursacht wird, wobei die jeweilige Komplementationsgruppe die Intensität der Konditionierung vor einer Knochenmarktransplantation sowie das lebenslange Krebsüberwachungsprotokoll bestimmt.
Bei der Gesamtgenomsequenzierung werden alle 23 Gene der Fanconi-Anämie-Komplementationsgruppe gleichzeitig untersucht – dies ist die einzige praktikable Methode, um festzustellen, welches Gen dafür verantwortlich ist; diese Erkenntnis hat direkten Einfluss auf die Transplantationsplanung und die weitere Krebsbehandlung.
Fanconi-Anämie
Die Fanconi-Anämie (FA) ist eine autosomal-rezessive (und eine X-chromosomale) Störung der DNA-Reparatur, die durch pathogene Varianten in Genen verursacht wird, welche für eine Komponente des Fanconi-Anämie-BRCA-Signalwegs zur Reaktion auf DNA-Schäden kodieren. Die FA ist genetisch heterogen – es wurden 23 Komplementationsgruppen definiert (FANC-A bis FANC-V, mit zusätzlichen Untergruppen), die 23 verschiedenen Genen entsprechen. Pathogene Varianten im FANCA-Gen machen etwa 60–70 % der FA-Fälle aus; FANCC (~10 %) und FANCG (~10 %) sind die nächsthäufigsten. FA betrifft etwa 1 von 130.000 Geburten, wobei die Häufigkeit in bestimmten Bevölkerungsgruppen höher ist: FANCC c.711+4A>T ist bei aschkenasischen Juden häufig (Trägerhäufigkeit ~1 von 90), und FANCA-Deletionen treten vermehrt in spanischen Roma-Bevölkerungsgruppen auf.
FA ist gekennzeichnet durch eine variable Kombination aus: angeborenen körperlichen Anomalien (Daumen-/Radiusstrahl-Defekte, Kleinwuchs, Café-au-lait-Flecken, Nierenfehlbildungen, Herzfehler – bei etwa 60–75 % der Patienten vorhanden); fortschreitendem Knochenmarkversagen (aplastische Anämie, die typischerweise im ersten Lebensjahrzehnt auftritt); und einem deutlich erhöhten Krebsrisiko – insbesondere für akute myeloische Leukämie und Plattenepithelkarzinome im Kopf- und Halsbereich. Das mediane Alter bei Beginn des Knochenmarkversagens liegt bei etwa 7 Jahren. Die hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) ist die einzige kurative Behandlung für das Knochenmarkversagen und das AML-Risiko, doch vertragen FA-Patienten die standardmäßige konditionierende Chemotherapie und Bestrahlung vor der Transplantation aufgrund eines Defekts der DNA-Reparatur äußerst schlecht – was speziell entwickelte Protokolle mit reduzierter Intensität erforderlich macht.
Die spezifische FA-Komplementationsgruppe hat direkte klinische Auswirkungen. FANCB ist X-chromosomal (die einzige X-chromosomale Komplementationsgruppe) – weibliche Trägerinnen weisen kein erhöhtes Krebsrisiko auf, während hemizygote Männer schwer betroffen sind. Pathogene Varianten von FANCD1 sind biallelisch zu BRCA2 – diese Patienten weisen den schwersten FA-Phänotyp, das früheste Knochenmarkversagen und das höchste zusätzliche Krebsrisiko (Medulloblastom, Wilms-Tumor) auf. Biallelische pathogene Varianten von FANCN entsprechen biallelischem PALB2. Biallelische Varianten von FANCJ entsprechen biallelischem BRIP1. Diese Überschneidung mit bekannten erblichen Krebsgenen hat Auswirkungen auf heterozygote Familienmitglieder – Träger von FANCD1/BRCA2, FANCN/PALB2 und FANCJ/BRIP1 haben ein heterozygotes Krebsrisiko.
Pathogene Varianten des FANCD1-Gens sind biallelisch zu BRCA2 – dies ist der schwerste FA-Phänotyp mit dem frühesten Krebsausbruch, einschließlich pädiatrischem Medulloblastom und Wilms-Tumor. Träger sind BRCA2-Heterozygoten mit erhöhtem Brust- und Eierstockkrebsrisiko.
Für 23 Komplementationsgruppen müssen 23 Gene gleichzeitig untersucht werden. Eine sequenzielle Einzelgen- oder begrenzte Panel-Untersuchung ist nicht praktikabel. Durch die Gesamtgenomsequenzierung lassen sich alle FA-Gene in einem einzigen Test identifizieren, was eine schnelle Zuordnung zu den Komplementationsgruppen ermöglicht.
Der Chromosomenbruch-Test dient zur Diagnose von FA – gibt jedoch keinen Aufschluss darüber, welches Gen betroffen ist, was für die Planung einer Transplantation erforderlich ist
Der diagnostische Goldstandard für die Fanconi-Anämie ist der Chromosomenbruch-Test (mit Diepoxybutan oder Mitomycin C), der den charakteristischen FA-DNA-Reparaturdefekt nachweist, jedoch nicht identifiziert, welche Komplementationsgruppe oder welches Gen dafür verantwortlich ist. Die Bestimmung der Komplementationsgruppe – historisch durch Zellfusionsexperimente durchgeführt – ist erforderlich für die Gestaltung des HSCT-Konditionierungsprotokolls (einige Gruppen erfordern angepasste Protokolle), die Planung der Intensität der Krebsüberwachung (FANCD1/FANCD2 beeinflussen das Risikoprofil) und die Kaskadenuntersuchung in der Familie (um festzustellen, welche Verwandten heterozygote Varianten mit Krebsanfälligkeit tragen könnten). Die Gesamtgenomsequenzierung wertet gleichzeitig alle 23 Gene der FA-Komplementationsgruppen aus und ermöglicht so eine schnelle Zuordnung zur Komplementationsgruppe anhand einer einzigen DNA-Probe.
FA-Gen-Heterozygoten in der Familie haben möglicherweise ein erblich bedingtes Krebsrisiko, das eine eigene Vorsorge erfordert
In Familien von FA-Patienten gibt es obligatorische heterozygote Träger. Wenn die FA-Komplementationsgruppe BRCA2 (FANCD1), PALB2 (FANCN), BRIP1 (FANCJ) oder BRCA1 (FANCS) umfasst, tragen heterozygote Familienmitglieder ein Risiko für erblichen Brust- und Eierstockkrebs, das eine gezielte Überwachung erfordert. Ein Elternteil eines von FANCD1 betroffenen Kindes, der ein obligater BRCA2-Heterozygot ist, benötigt eine sofortige BRCA2-positive hereditäre Krebsbetreuung – jährliche Brust-MRT, NCCN-Überwachungsprotokolle, Erwägung einer risikomindernden Operation. Die Identifizierung der FA-Komplementationsgruppe durch Ganzgenomsequenzierung führt direkt zu einer angemessenen hereditären Krebsberatung für alle Verwandten ersten Grades, die obligate Träger sind.
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Häufig gestellte Fragen zur Gesamtgenomsequenzierung.
Was ist der Unterschied zwischen einer Gesamtgenomsequenzierung und einem gezielten Gentest?
Gezielte Gentests – einschließlich der üblichen Panels für erblich bedingten Krebs – untersuchen eine vordefinierte Liste bekannter Varianten in einer bestimmten Gruppe von Genen. Sie sind darauf ausgelegt, genau das zu finden, wonach sie bereits suchen. Bei der Gesamtgenomsequenzierung wird Ihr gesamtes Genom untersucht: alle 6 Milliarden Basenpaare, jedes Gen, jede Region zwischen den Genen. Eine in JAMA Oncology veröffentlichte Studie der Mayo Clinic ergab, dass bei Standardtests mehr als die Hälfte der Patienten mit vererbten Krebsmutationen übersehen wurde. Der Genomtest verfügt über keine festgelegte Liste.
Was erhalte ich, wenn meine Ergebnisse vorliegen?
Ihr Dante-Genom liefert über 200 für Ärzte aufbereitete Berichte, die nach klinischen Kategorien geordnet sind – erblicher Krebs, Herzerkrankungen, seltene Krankheiten, Pharmakogenomik, Trägerstatus und mehr. Die Berichte werden in Ihren sicheren Genome Manager übermittelt und sind für den direkten klinischen Einsatz formatiert. Ihre Genomdaten werden dauerhaft gespeichert und im Zuge des wissenschaftlichen Fortschritts automatisch neu analysiert.
Was passiert, wenn eine klinisch relevante Variante gefunden wird?
Sollte eine pathogene oder wahrscheinlich pathogene Variante festgestellt werden, wird diese in Ihrem für Ärzte bestimmten Bericht deutlich gekennzeichnet und mit klinischem Kontext, veröffentlichten wissenschaftlichen Erkenntnissen sowie empfohlenen nächsten Schritten versehen. Wir empfehlen Ihnen, alle klinisch bedeutsamen Befunde mit Ihrem Arzt oder einem genetischen Berater zu besprechen, der Sie bei Entscheidungen bezüglich der Nachsorge, der Risikominderung oder der Kaskadenuntersuchung für Familienangehörige beraten kann.
Inwiefern unterscheidet sich dies von einem DNA-Test für Verbraucher wie 23andMe oder AncestryDNA?
DNA-Tests für Verbraucher verwenden Genotypisierungs-Chips, die weniger als 0,1 % Ihres Genoms auslesen – eine winzige vorab ausgewählte Gruppe häufiger Varianten. Sie sind auf die Ermittlung der Abstammung und auf Merkmale auf Populationsebene optimiert, nicht auf klinische genetische Befunde. Der Dante-Genomtest sequenziert 100 % Ihres Genoms mit einer 30-fachen Abdeckung, dem gleichen Standard, der auch in der klinischen Diagnostik verwendet wird. Die beiden Tests sind hinsichtlich Umfang, Methodik oder klinischem Nutzen nicht vergleichbar.
Wie lange dauert es, bis Ergebnisse vorliegen, und wie werden diese übermittelt?
Ihr Entnahmeset wird innerhalb von 48 Stunden nach der Bestellung versandt. Sobald Ihre Probe in unserem CLIA-zertifizierten Labor eintrifft, dauern die Sequenzierung und Analyse 6–8 Wochen. Die Ergebnisse werden sicher an Ihren Genome Manager übermittelt, wo Sie auf Ihre Berichte zugreifen, diese mit Ihrem Arzt teilen und automatische Benachrichtigungen erhalten können, sobald neue Erkenntnisse anhand Ihres Genoms validiert wurden.
Wir arbeiten weltweit mit Patientenorganisationen zusammen.
Dante Labs arbeitet mit Patientenorganisationen jeder Größe zusammen – für Fanconi-Anämie und andere Erkrankungen, ob selten oder weit verbreitet. Wir unterstützen Gruppen in jedem Land, einschließlich virtueller Patientenorganisationen.
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