Familiäres Melanom – Eine Funktionsstörung des CDKN2A-Gens, die mit einem lebenslangen Melanomrisiko von 60–90 % und einem erhöhten Risiko für Bauchspeicheldrüsenkrebs einhergeht; diese Erkrankung wird häufig als familiäre Häufung von Krebserkrankungen abgetan, anstatt als erbliches Syndrom anerkannt zu werden.
Bei der Gesamtgenomsequenzierung wird das gesamte CDKN2A-Gen sequenziert – das durch alternative Leserahmen zwei unterschiedliche Tumorsuppressoren (p16/INK4a und p14/ARF) kodiert –, wodurch alle Varianten identifiziert werden, einschließlich der Umlagerungen, die bei der Standard-Panel-Sequenzierung übersehen werden.
Familiäres Melanom – CDKN2A
Das familiäre atypische multiple Naevus- und Melanom-Syndrom (FAMMM) ist ein autosomal-dominant vererbtes Krebsprädispositionssyndrom, das am häufigsten durch pathogene Keimbahnvarianten im CDKN2A-Gen auf Chromosom 9p21.3 verursacht wird. CDKN2A kodiert über alternative Leserahmen zwei unterschiedliche Tumorsuppressorproteine: p16/INK4a (kodiert durch die Exons 1α, 2 und 3), das CDK4/6 hemmt und den Zellzyklus fortschreiten verhindert, sowie p14/ARF (kodiert durch die Exons 1β, 2 und 3), das p53 stabilisiert. Pathogene Varianten in CDKN2A sind für etwa 20–40 % der Familien mit drei oder mehr Melanomfällen verantwortlich und treten bei einem erheblichen Anteil von Personen mit multiplen primären Melanomen auf. Pathogene Varianten von CDK4 verursachen bei einer Minderheit der familiären Melanomfälle ein nahezu identisches klinisches Syndrom.
Das lebenslange Melanomrisiko bei Trägern pathogener CDKN2A-Varianten reicht von etwa 28–67 % in Regionen mit geringer Inzidenz bis zu 58–92 % in Regionen mit hoher UV-Exposition (insbesondere Australien). Das Medianalter bei der Erstdiagnose eines Melanoms ist bei CDKN2A-Trägern deutlich niedriger als in der Allgemeinbevölkerung, wobei im Laufe des Lebens der Träger eine hohe Rate an multiplen primären Melanomen auftritt. CDKN2A-Träger sind zudem einem erheblich erhöhten Risiko für Bauchspeicheldrüsenkrebs ausgesetzt – geschätzt auf 11–17 % im Laufe des Lebens –, insbesondere wenn Bauchspeicheldrüsenkrebs in der Familienanamnese vorkommt. Träger mit p14/ARF-spezifischen Varianten (die nur Exon 1β betreffen) können eine isolierte Veranlagung für Bauchspeicheldrüsenkrebs ohne Melanomrisiko aufweisen.
Trotz des dramatisch erhöhten Lebenszeitrisikos für Melanome wird das familiäre Melanom in erheblichem Maße unterdiagnostiziert. In Hausarztpraxen und dermatologischen Praxen werden häufig Patienten behandelt, bei denen mehrere Verwandte ersten Grades an einem Melanom erkrankt sind; diesen wird oft „Pech in der Familie“ zugeschrieben oder es werden ihnen lediglich allgemeine Ratschläge zum Sonnenschutz gegeben, ohne dass sie zu einer Keimbahnuntersuchung überwiesen werden. Die NCCN-Leitlinien für das Melanom empfehlen eine genetische Untersuchung für Personen mit drei oder mehr invasiven Melanomen in einer einzigen Familie, mehreren primären Melanomen bei einer Person oder einer Familie mit einem oder mehreren Melanomen sowie einem Fall von Bauchspeicheldrüsenkrebs. Bei bestätigten CDKN2A-Trägern sind eine jährliche Ganzkörper-Hautuntersuchung, eine halbjährliche Dermatoskopie und eine Überwachung der Bauchspeicheldrüse erforderlich – ein strukturiertes Protokoll, dessen Umsetzung eine molekulare Bestätigung erfordert.
Das CDKN2A-Gen kodiert über alternative Leserahmen zwei Proteine. Varianten im Exon 1β wirken sich nur auf p14/ARF aus und führen zu einer Prädisposition für Bauchspeicheldrüsenkrebs ohne erhöhtes Melanomrisiko. Varianten im Exon 1α sowie in den Exons 2 und 3 wirken sich auf p16/INK4a aus und führen in der Regel sowohl zu einem erhöhten Melanomrisiko als auch zu einem erhöhten Risiko für Bauchspeicheldrüsenkrebs.
Standard-Melanom-Panels nutzen begrenzte CDKN2A-Sequenzierungsansätze, bei denen große Umlagerungen und Varianten mit alternativen Leserahmen übersehen werden. Die Gesamtgenomsequenzierung erfasst die vollständige CDKN2A-Struktur, einschließlich der Leserahmen p16/INK4a und p14/ARF.
Zwei Proteine, zwei Leserahmen – bei einer Standard-Exon-Sequenzierung werden möglicherweise nicht beide korrekt ausgewertet
CDKN2A ist insofern ungewöhnlich, als es über alternative erste Exons zwei Tumorsuppressorproteine von einem einzigen genomischen Locus kodiert: Exon 1α (für p16/INK4a) und Exon 1β (für p14/ARF). Bei Standard-Panels für erblichen Krebs werden die kodierenden Exons von CDKN2A in der Regel im Leserahmen von p16/INK4a sequenziert. Varianten, die spezifisch den p14/ARF-Leserahmen betreffen – insbesondere im Exon 1β – können übersehen werden, wenn das Panel-Design dieses alternative erste Exon nicht ausdrücklich abdeckt. Solche Varianten führen zu einer Prädisposition für Bauchspeicheldrüsenkrebs, die bei einem auf Melanome ausgerichteten Panel-Design übersehen werden kann. Die Gesamtgenomsequenzierung deckt den gesamten 9p21-CDKN2A-Locus ab, einschließlich beider alternativer erster Exons und der gesamten regulatorischen Region.
Das Risiko für Bauchspeicheldrüsenkrebs in CDKN2A-Familien erfordert eine gezielte Überwachung, die im Rahmen der standardmäßigen Nachsorge bei Melanomen nicht vorgesehen ist
CDKN2A-Träger, die aufgrund einer familiären Vorbelastung mit Melanomen identifiziert wurden, werden möglicherweise nicht über ihr gleichzeitig bestehendes Risiko von 11–17 % für Bauchspeicheldrüsenkrebs aufgeklärt, wenn ihnen dieser duale Phänotyp nicht ausdrücklich bekannt ist. Aktuelle Leitlinien für CDKN2A-Träger mit einer Familienanamnese, die auf ein Bauchspeicheldrüsenkrebsrisiko hindeutet, empfehlen eine jährliche Bauchspeicheldrüsenüberwachung ab dem Alter von 40–45 Jahren mittels endoskopischer Ultraschalluntersuchung oder MRT/MRCP – dieselbe Überwachung, die auch für BRCA2- und ATM-Träger mit Bauchspeicheldrüsenkrebsrisiko empfohlen wird. Dieses Überwachungsprotokoll für die Bauchspeicheldrüse wird erst dann eingeleitet, wenn die CDKN2A-Diagnose gesichert ist und das klinische Team sich des doppelten Krebsrisikos bewusst ist. Die Gesamtgenomsequenzierung identifiziert pathogene CDKN2A-Varianten im Rahmen einer umfassenden Krebsrisikobewertung.
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Häufig gestellte Fragen zur Gesamtgenomsequenzierung.
Was ist der Unterschied zwischen einer Gesamtgenomsequenzierung und einem gezielten Gentest?
Gezielte Gentests – einschließlich der üblichen Panels für erblich bedingten Krebs – untersuchen eine vordefinierte Liste bekannter Varianten in einer bestimmten Gruppe von Genen. Sie sind darauf ausgelegt, genau das zu finden, wonach sie bereits suchen. Bei der Gesamtgenomsequenzierung wird Ihr gesamtes Genom untersucht: alle 6 Milliarden Basenpaare, jedes Gen, jede Region zwischen den Genen. Eine in JAMA Oncology veröffentlichte Studie der Mayo Clinic ergab, dass bei Standardtests mehr als die Hälfte der Patienten mit vererbten Krebsmutationen übersehen wurde. Der Genomtest verfügt über keine festgelegte Liste.
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Was passiert, wenn eine klinisch relevante Variante gefunden wird?
Sollte eine pathogene oder wahrscheinlich pathogene Variante festgestellt werden, wird diese in Ihrem für Ärzte bestimmten Bericht deutlich gekennzeichnet und mit klinischem Kontext, veröffentlichten wissenschaftlichen Erkenntnissen sowie empfohlenen nächsten Schritten versehen. Wir empfehlen Ihnen, alle klinisch bedeutsamen Befunde mit Ihrem Arzt oder einem genetischen Berater zu besprechen, der Sie bei Entscheidungen bezüglich der Nachsorge, der Risikominderung oder der Kaskadenuntersuchung für Familienangehörige beraten kann.
Inwiefern unterscheidet sich dies von einem DNA-Test für Verbraucher wie 23andMe oder AncestryDNA?
DNA-Tests für Verbraucher verwenden Genotypisierungs-Chips, die weniger als 0,1 % Ihres Genoms auslesen – eine winzige vorab ausgewählte Gruppe häufiger Varianten. Sie sind auf die Ermittlung der Abstammung und auf Merkmale auf Populationsebene optimiert, nicht auf klinische genetische Befunde. Der Dante-Genomtest sequenziert 100 % Ihres Genoms mit einer 30-fachen Abdeckung, dem gleichen Standard, der auch in der klinischen Diagnostik verwendet wird. Die beiden Tests sind hinsichtlich Umfang, Methodik oder klinischem Nutzen nicht vergleichbar.
Wie lange dauert es, bis Ergebnisse vorliegen, und wie werden diese übermittelt?
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