Familiäre Dysautonomie – eine Störung des autonomen Nervensystems, die durch die ELP1-Gründervariante verursacht wird und in der aschkenasischen jüdischen Bevölkerung eine der höchsten Trägerhäufigkeiten aller genetischen Erkrankungen aufweist (1 von 30).
Durch die Gesamtgenomsequenzierung lassen sich die Gründervariante der ELP1-Spleißstelle sowie alle seltenen, nicht-aschkenasischen ELP1-Allele identifizieren – wodurch ein Träger-Screening ermöglicht wird, das Panels mit nur einer Variante für Paare gemischter Herkunft nicht bieten können.
Familiäre Dysautonomie
Die familiäre Dysautonomie (FD, Riley-Day-Syndrom, hereditäre sensorische und autonome Neuropathie Typ III) ist eine autosomal-rezessive neurologische Entwicklungsstörung, die durch pathogene Varianten im ELP1-Gen (Elongator-Komplex-Protein 1, früher IKBKAP) auf Chromosom 9q31.3 verursacht wird. ELP1 ist ein Bestandteil des Elongator-Komplexes, der an der Modifikation von tRNA beteiligt ist. Ein Mangel führt zu einer fortschreitenden Degeneration sensorischer und autonomer Neuronen. Die Erkrankung tritt fast ausschließlich in der aschkenasischen jüdischen Bevölkerung auf, wo eine einzige Gründervariante an der Spleißstelle (c.2204+6T>C im Intron 20) für über 99 % der Krankheitsallele verantwortlich ist. Die Trägerhäufigkeit liegt bei etwa 1 von 30–36 aschkenasischen Juden.
FD äußert sich im Säuglingsalter durch Schwierigkeiten bei der Nahrungsaufnahme, fehlende Tränen (Alakrima – praktisch pathognomonisch), fehlende Pilzpapillen auf der Zunge sowie eine verminderte Reaktion auf Schmerz und Temperatur. Eine autonome Dysfunktion führt zu episodischen hypertensiven Krisen (dysautonomen Krisen) mit Übelkeit, Erbrechen, Tachykardie und Hypertonie – ausgelöst durch emotionalen Stress, Krankheit oder Anästhesie. Kardiovaskuläre Instabilität ist die Hauptursache für den plötzlichen Tod. Eine fortschreitende sensorische Neuropathie führt zu Hornhautgeschwüren (aufgrund fehlender schützender Tränen), orthopädischen Komplikationen aufgrund von Unempfindlichkeit gegenüber Verletzungen und fortschreitender Gangataxie.
Dank moderner Behandlungsmethoden hat sich die Überlebensrate drastisch verbessert – bei optimaler Versorgung liegt die mittlere Lebenserwartung mittlerweile bei über 40 Jahren, während in der Zeit vor der Behandlung die Sterblichkeit meist bereits im Kindesalter eintrat. Die Behandlung umfasst künstliche Tränen und Hornhautschutz, blutdrucksenkende Therapie bei dysautonomen Krisen, sorgfältige Anästhesieprotokolle (nur in spezialisierten Zentren), die Behandlung von Skoliose sowie eine proaktive Lungenversorgung (da Aspirationspneumonie eine der Hauptkomplikationen darstellt). Da es keine krankheitsmodifizierende Therapie gibt, sind Träger-Screening und Familienplanung die primären Präventionsstrategien.
Die Anästhesie bei Patienten mit FD erfordert spezielle Protokolle – eine autonome Instabilität während der Operation kann zu lebensbedrohlichen hypertensiven oder hypotensiven Krisen führen. Diese Patienten sollten ausschließlich von Anästhesisten behandelt werden, die Erfahrung mit FD haben.
Eine einzige Panel-Variante für Aschkenasim erkennt 99 % der FD-Allele in dieser Population. Bei Paaren mit gemischter Abstammung ist jedoch eine vollständige Untersuchung des ELP1-Gens erforderlich – und angesichts einer Trägerhäufigkeit von 1 zu 30 ist ein Screening unerlässlich.
Eine Trägerhäufigkeit von 1 zu 30 – höher als bei Tay-Sachs – macht FD zu einer der Erkrankungen mit der höchsten Priorität beim Träger-Screening bei aschkenasischen Juden
Die Trägerhäufigkeit der ELP1-Gründervariante von etwa 1 zu 30–36 bei aschkenasischen Juden ist höher als die Trägerhäufigkeit für die Tay-Sachs-Krankheit (~1 zu 30) und die Canavan-Krankheit (~1 zu 40–55). Bei dieser Trägerhäufigkeit sind etwa 1 von 3.600 aschkenasisch-aschkenasischen Paaren beide Träger, und bei 1 von 14.400 Schwangerschaften besteht das Risiko, ein betroffenes Kind zu bekommen. Ein universelles Träger-Screening bei Aschkenasim, das neben HEXA, ASPA, GBA, BLM, FANCC und anderen auch ELP1 umfasst, ist der Standard in der Reproduktionsmedizin.
Die Identifizierung von Trägern vor der Schwangerschaft ermöglicht eine umfassende Familienplanung – Ergebnisse während der Schwangerschaft schränken die Möglichkeiten ein
Für Trägerpaare mit FD, die vor der Schwangerschaft identifiziert wurden, steht das gesamte Spektrum der Fortpflanzungsmöglichkeiten zur Verfügung: IVF mit PGT-M, pränatale Diagnostik mittels Chorionzottenbiopsie oder Amniozentese, Spenderkeimzellen oder die Akzeptanz des Risikos. Für Trägerpaare, die während der Schwangerschaft identifiziert werden, stehen nur die pränatale Diagnostik und die Entscheidung für eine Fortsetzung oder einen Abbruch der Schwangerschaft zur Verfügung. Angesichts einer Trägerhäufigkeit von 1 zu 30 ist die Wahrscheinlichkeit, dass zwei aschkenasisch-jüdische Partner beide Träger sind, nicht zu vernachlässigen – das Screening vor der Empfängnis bietet den optimalen Zeitpunkt für eine fundierte Entscheidungsfindung.
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Sollte eine pathogene oder wahrscheinlich pathogene Variante festgestellt werden, wird diese in Ihrem für Ärzte bestimmten Bericht deutlich gekennzeichnet und mit klinischem Kontext, veröffentlichten wissenschaftlichen Erkenntnissen sowie empfohlenen nächsten Schritten versehen. Wir empfehlen Ihnen, alle klinisch bedeutsamen Befunde mit Ihrem Arzt oder einem genetischen Berater zu besprechen, der Sie bei Entscheidungen bezüglich der Nachsorge, der Risikominderung oder der Kaskadenuntersuchung für Familienangehörige beraten kann.
Inwiefern unterscheidet sich dies von einem DNA-Test für Verbraucher wie 23andMe oder AncestryDNA?
DNA-Tests für Verbraucher verwenden Genotypisierungs-Chips, die weniger als 0,1 % Ihres Genoms auslesen – eine winzige vorab ausgewählte Gruppe häufiger Varianten. Sie sind auf die Ermittlung der Abstammung und auf Merkmale auf Populationsebene optimiert, nicht auf klinische genetische Befunde. Der Dante-Genomtest sequenziert 100 % Ihres Genoms mit einer 30-fachen Abdeckung, dem gleichen Standard, der auch in der klinischen Diagnostik verwendet wird. Die beiden Tests sind hinsichtlich Umfang, Methodik oder klinischem Nutzen nicht vergleichbar.
Wie lange dauert es, bis Ergebnisse vorliegen, und wie werden diese übermittelt?
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