Familiäre adenomatöse Polyposis – Hunderte bis Tausende von kolorektalen Polypen, verursacht durch einen Funktionsverlust des APC-Gens, mit nahezu sicherer Krebsentstehung ohne chirurgischen Eingriff.
Bei der Gesamtgenomsequenzierung wird die vollständige Sequenz des APC-Gens erfasst – einschließlich tiefer intronischer Regionen, großer Deletionen und Mosaikvarianten, die von herkömmlichen Panels zur Erkennung erblich bedingter Krebserkrankungen systematisch übersehen werden.
Familiäre adenomatöse Polyposis
Die familiäre adenomatöse Polyposis (FAP) ist ein autosomal-dominant vererbtes Syndrom für Darmkrebs, das durch pathogene Varianten im Tumorsuppressorgen APC (adenomatous polyposis coli) auf Chromosom 5q22.2 verursacht wird. Die klassische FAP ist durch die Bildung von Hunderten bis Tausenden von adenomatösen Polypen im gesamten Dickdarm gekennzeichnet, die typischerweise im zweiten Lebensjahrzehnt auftreten. Ohne chirurgischen Eingriff ist Darmkrebs im fünften Lebensjahrzehnt praktisch unvermeidlich – das lebenslange Darmkrebsrisiko liegt bei unbehandelter klassischer FAP bei nahezu 100 %. FAP macht etwa 0,5–1 % aller Darmkrebserkrankungen aus und betrifft schätzungsweise 1 von 5.000 bis 1 von 10.000 Personen.
Die abgeschwächte FAP (AFAP) ist eine mildere phänotypische Variante, die durch Varianten in bestimmten APC-Regionen (am 5'-Ende, im Exon 9 oder am 3'-Ende) verursacht wird und sich durch eine geringere Anzahl von Polypen (10–100), einen späteren Beginn der Polyposis, ein geringeres, aber dennoch deutlich erhöhtes Risiko für Darmkrebs sowie eine variablere Ausprägung auszeichnet. Genotyp-Phänotyp-Korrelationen bei FAP sind gut belegt: Varianten in den Codons 1250–1464 (insbesondere Codon 1309) sind mit einer dichten Polyposis und einem früheren Auftreten von Darmkrebs assoziiert; Varianten an den Codons 1310–1330 und 1445–1580 sind mit einem höheren Risiko für Desmoidtumoren assoziiert; und Varianten am 5'-Ende sind mit AFAP assoziiert. Extrakolonale Manifestationen – darunter Duodenaladenome (100 % Lebenszeitrisiko), Schilddrüsenkrebs, Hepatoblastom (bei Kindern), Desmoidtumoren, angeborene Hypertrophie des retinalen Pigmentepithels (CHRPE) und Osteome – variieren je nach Lage der APC-Variante.
Etwa 20–30 % der klassischen FAP gehen auf de-novo-APC-Varianten zurück, ohne dass eine familiäre Vorbelastung für Polyposis vorliegt. Bei weiteren 7–10 % der Patienten, die die klinischen Kriterien für FAP erfüllen, lässt sich mittels Standardsequenzierung keine APC-Variante nachweisen – diese Gruppe könnte tiefe intronische Spleißvarianten, große genomische Umlagerungen (Deletionen, Duplikationen) oder somatischen Mosaizismus aufweisen, die mit Standard-Genpanel-Tests nicht erkannt werden können. Die MUTYH-assoziierte Polyposis (MAP), verursacht durch biallelische MUTYH-Varianten, kann einen Phänotyp hervorrufen, der von einer abgeschwächten FAP nicht zu unterscheiden ist, und erfordert bei APC-negativen Polyposis-Patienten eine gleichzeitige MUTYH-Genotypisierung.
Die klassische FAP, die abgeschwächte FAP (AFAP) und die MUTYH-assoziierte Polyposis (MAP) weisen sich überschneidende klinische Bilder auf, die jedoch unterschiedliche genetische Ursachen und chirurgische Implikationen haben. Die Position der APC-Varianten bestimmt das Risiko für extrakolonale Manifestationen.
Standard-Panels zur Erforschung erblich bedingter Krebserkrankungen untersuchen die kodierenden Exons des APC-Gens. Dabei werden tiefe intronische Varianten, große Umlagerungen und Mosaikmutationen übersehen – also genau jene Varianten, die negative Panel-Ergebnisse in klinisch betroffenen Familien erklären.
Bis zu 30 % der klinisch diagnostizierten FAP-Patienten weisen bei Standard-Screening-Tests ein negatives APC-Ergebnis auf
Standard-Panels für erblichen Krebs sequenzieren den kodierenden Bereich des APC-Gens und die Spleißstellen. Sie erkennen jedoch nicht zuverlässig große genomische Deletionen oder Duplikationen, die sich über mehrere Exons erstrecken, tief intronische Varianten, die zu abnormen Spleißstellen führen, oder somatischen Mosaizismus – bei dem die APC-Variante nur in einem Bruchteil der Zellen vorhanden ist. Studien haben gezeigt, dass 7–10 % der klassischen FAP-Patienten ohne identifizierte APC-Kodierungsvariante tiefe intronische oder strukturelle Rearrangement-Varianten aufweisen, die nur durch eine umfassende Genomanalyse nachweisbar sind. Eine weitere Untergruppe weist somatische mosaikartige APC-Mutationen auf, bei denen Variantenallelfraktionen von 10–20 % durch die Sequenziertiefen der Standard-Panels übersehen werden können. Eine Gesamtgenomsequenzierung mit einer 30-fachen Abdeckung und einer Kopienzahlvariantenanalyse löst all diese Probleme.
Die Lokalisation der APC-Mutante bestimmt die Operationsstrategie und die Intensität der Nachsorge
Die chirurgische Behandlung von kolorektalen Tumoren bei FAP ist nicht einheitlich. Patienten mit Varianten an den Codons 1250–1464 und dichter Polyposis erfordern in der Regel eine rekonstruktive Proktokolektomie mit ileoanaler Anastomose. Patienten mit AFAP oder spärlicher Polyposis können mit einer segmentalen Kolektomie mit ileorektaler Anastomose und endoskopischer Überwachung behandelt werden. Die Risikostratifizierung für Desmoidtumoren – entscheidend für die Operationsplanung bei Patienten mit einem Risiko für intraabdominale Desmoidtumoren – hängt von der Position der APC-Varianten an den Codons 1310–1580 ab. Keine dieser Genotyp-Phänotyp-Stratifizierungen ist ohne einen vollständigen APC-Genotyp möglich, was die Sequenzierung des gesamten Gens einschließlich der regulatorischen und intronischen Regionen erfordert.
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Häufig gestellte Fragen zur Gesamtgenomsequenzierung.
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Sollte eine pathogene oder wahrscheinlich pathogene Variante festgestellt werden, wird diese in Ihrem für Ärzte bestimmten Bericht deutlich gekennzeichnet und mit klinischem Kontext, veröffentlichten wissenschaftlichen Erkenntnissen sowie empfohlenen nächsten Schritten versehen. Wir empfehlen Ihnen, alle klinisch bedeutsamen Befunde mit Ihrem Arzt oder einem genetischen Berater zu besprechen, der Sie bei Entscheidungen bezüglich der Nachsorge, der Risikominderung oder der Kaskadenuntersuchung für Familienangehörige beraten kann.
Inwiefern unterscheidet sich dies von einem DNA-Test für Verbraucher wie 23andMe oder AncestryDNA?
DNA-Tests für Verbraucher verwenden Genotypisierungs-Chips, die weniger als 0,1 % Ihres Genoms auslesen – eine winzige vorab ausgewählte Gruppe häufiger Varianten. Sie sind auf die Ermittlung der Abstammung und auf Merkmale auf Populationsebene optimiert, nicht auf klinische genetische Befunde. Der Dante-Genomtest sequenziert 100 % Ihres Genoms mit einer 30-fachen Abdeckung, dem gleichen Standard, der auch in der klinischen Diagnostik verwendet wird. Die beiden Tests sind hinsichtlich Umfang, Methodik oder klinischem Nutzen nicht vergleichbar.
Wie lange dauert es, bis Ergebnisse vorliegen, und wie werden diese übermittelt?
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