Cowden-Syndrom – Eine Funktionsstörung des PTEN-Gens, die neben einem erhöhten Risiko für Gebärmutterkrebs, Schilddrüsenkrebs, Darmkrebs und Nierenkrebs eines der höchsten lebenslangen Brustkrebsrisiken aller erblichen Syndrome mit sich bringt.
PTEN steht auf der ACMG SF v3.2-Liste der Gene, für die bei der klinischen Genomsequenzierung Sekundärbefunde gemeldet werden müssen. Die Gesamtgenomsequenzierung erfasst den gesamten PTEN-Locus – einschließlich Varianten im Promotorbereich und großer Deletionen, die bei Standard-Krebs-Panel-Tests routinemäßig übersehen werden.
Cowden-Syndrom – PTEN-Hamartom-Tumor-Syndrom
Das Cowden-Syndrom (CS) – das häufigste der PTEN-Hamartom-Tumorsyndrome (PHTS) – ist ein autosomal-dominant vererbtes Krebsprädispositionssyndrom, das durch pathogene Keimbahnvarianten im PTEN-Gen (Phosphatase- und Tensin-Homolog) auf Chromosom 10q23.31 verursacht wird. PTEN ist ein Tumorsuppressor, der den PI3K/AKT/mTOR-Signalweg reguliert; ein Verlust der PTEN-Funktion führt zu unkontrollierter Zellproliferation und Tumorbildung. Das Cowden-Syndrom ist gekennzeichnet durch mukokutane Läsionen (Trichilemmome, papillomatöse Papeln und akrale Keratosen), Makrozephalie, gutartige Hamartome in mehreren Organen und ein erheblich erhöhtes Risiko für multiple Malignome. Die geschätzte Prävalenz liegt bei 1 zu 200.000, molekulare Diagnosen zeigen jedoch eine deutlich höhere Häufigkeit.
Das lebenslange Krebsrisiko bei Trägern pathogener PTEN-Varianten gehört zu den höchsten, die für ein erbliches Krebsgen dokumentiert sind: Das Brustkrebsrisiko liegt bei 67–85 % (im Vergleich zu ~12 % im Bevölkerungsdurchschnitt); das Risiko für Gebärmutterkrebs beträgt 28–44 %; das Risiko für Schilddrüsenkrebs (vorwiegend follikulär) liegt bei 21–38 %; das Risiko für Darmkrebs ist erhöht (9–18 %); und das Risiko für Nierenzellkarzinome beträgt etwa 34 %. Männliche Träger haben ein erhöhtes Brustkrebsrisiko und sind zudem einem erhöhten Risiko für Schilddrüsen- und Darmkrebs ausgesetzt. Das Bannayan-Riley-Ruvalcaba-Syndrom (BRR) und das Proteus-Syndrom (PS) stellen allelische PTEN-Erkrankungen mit sich überschneidenden, aber unterschiedlichen klinischen Merkmalen dar, die alle durch pathogene PTEN-Varianten verursacht werden.
Etwa 25 % der Personen, die die klinischen Diagnosekriterien für das Cowden-Syndrom erfüllen, weisen keine identifizierbare Variante der PTEN-Kodierungssequenz auf – diese Gruppe kann Varianten im PTEN-Promotorbereich, tief intronische Varianten, große genomische Umlagerungen oder pathogene Varianten in anderen PHTS-assoziierten Genen (SDHB, SDHD, KLLN) aufweisen. Die NCCN-Leitlinien empfehlen eine umfassende PTEN-Analyse einschließlich Deletions-/Duplikationstests als Teil einer vollständigen PHTS-Abklärung. Die Betreuung bestätigter PTEN-Trägerinnen umfasst jährliche Brust-MRT ab dem 30. Lebensjahr, jährliche Mammographien ab dem 30. bis 35. Lebensjahr, die Erwägung einer risikomindernden Mastektomie, jährliche Endometriumbiopsien ab dem 30. bis 35. Lebensjahr sowie jährliche Schilddrüsen-Ultraschalluntersuchungen.
Zu den PTEN-Hamartom-Tumorsyndromen zählen das Cowden-Syndrom, das Bannayan-Riley-Ruvalcaba-Syndrom, das Proteus-Syndrom und das Proteus-ähnliche Syndrom – allelische Erkrankungen mit sich überschneidenden, aber klinisch unterscheidbaren Erscheinungsbildern, die alle durch pathogene PTEN-Varianten verursacht werden.
PTEN-Promotorvarianten und umfangreiche genomische Umlagerungen sind für bis zu 25 % der PHTS-Fälle verantwortlich – Varianten, die bei standardmäßigen genetischen Krebs-Screenings, bei denen lediglich die kodierenden Exons des PTEN-Gens sequenziert werden, systematisch übersehen werden.
Varianten im PTEN-Promotorbereich werden bei den meisten Krebs-Panel-Konfigurationen nicht berücksichtigt
Bei Patienten mit Cowden-Syndrom, die bei Standard-PTEN-Exon-Sequenzierungstests negativ getestet wurden, wurden pathogene Keimbahnvarianten in der PTEN-Promotorregion identifiziert – insbesondere eine häufig auftretende c.-1019_-1018dupTA-Variante. Diese Varianten verringern die PTEN-Transkription und führen zu einer funktionellen Haploinsuffizienz, ohne die kodierende Sequenz zu verändern. Standard-Krebs-Panels sequenzieren nur die 9 kodierenden PTEN-Exons und die kanonischen Spleißstellen; sie umfassen weder die Promotorregion noch die intergenen regulatorischen Elemente. Bei der Gesamtgenomsequenzierung wird der gesamte PTEN-Locus gelesen, einschließlich des Promotors, aller Introns und der 3'-UTR – also der Regionen, in denen sich regulatorische pathogene Varianten befinden.
Für das Risikomanagement bei mehreren Krebsarten ist es erforderlich, den PTEN-Status so früh wie möglich zu bestimmen
Die mit PTEN verbundenen Krebsrisiken gehören zu den höchsten aller erblichen Syndrome, und die Vorsorge muss bereits im dritten Lebensjahrzehnt beginnen – noch bevor die meisten Brust- und Gebärmutterkrebserkrankungen in dieser Bevölkerungsgruppe klinisch nachweisbar sind. Das NCCN empfiehlt ab dem 30. Lebensjahr eine jährliche MRT-Untersuchung der Brust sowie eine Mammographie, wobei die Überwachung auf Gebärmutterkrebs im Alter von 30 bis 35 Jahren beginnen sollte. Dieser aggressive Überwachungsplan ist durch die Daten zum Lebenszeitrisiko gerechtfertigt, setzt jedoch eine bestätigte pathogene PTEN-Variante voraus. Ein negatives Ergebnis bei einem unvollständigen Panel – bei dem der PTEN-Promotor oder strukturelle Umlagerungen nicht untersucht wurden – könnte eine falsche Sicherheit vermitteln, die die notwendige Überwachung um Jahre verzögert.
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Häufig gestellte Fragen zur Gesamtgenomsequenzierung.
Was ist der Unterschied zwischen einer Gesamtgenomsequenzierung und einem gezielten Gentest?
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Was passiert, wenn eine klinisch relevante Variante gefunden wird?
Sollte eine pathogene oder wahrscheinlich pathogene Variante festgestellt werden, wird diese in Ihrem für Ärzte bestimmten Bericht deutlich gekennzeichnet und mit klinischem Kontext, veröffentlichten wissenschaftlichen Erkenntnissen sowie empfohlenen nächsten Schritten versehen. Wir empfehlen Ihnen, alle klinisch bedeutsamen Befunde mit Ihrem Arzt oder einem genetischen Berater zu besprechen, der Sie bei Entscheidungen bezüglich der Nachsorge, der Risikominderung oder der Kaskadenuntersuchung für Familienangehörige beraten kann.
Inwiefern unterscheidet sich dies von einem DNA-Test für Verbraucher wie 23andMe oder AncestryDNA?
DNA-Tests für Verbraucher verwenden Genotypisierungs-Chips, die weniger als 0,1 % Ihres Genoms auslesen – eine winzige vorab ausgewählte Gruppe häufiger Varianten. Sie sind auf die Ermittlung der Abstammung und auf Merkmale auf Populationsebene optimiert, nicht auf klinische genetische Befunde. Der Dante-Genomtest sequenziert 100 % Ihres Genoms mit einer 30-fachen Abdeckung, dem gleichen Standard, der auch in der klinischen Diagnostik verwendet wird. Die beiden Tests sind hinsichtlich Umfang, Methodik oder klinischem Nutzen nicht vergleichbar.
Wie lange dauert es, bis Ergebnisse vorliegen, und wie werden diese übermittelt?
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