Connexin-26-Hörverlust – die weltweit häufigste Ursache für genetisch bedingte Taubheit, bei der der GJB2-Genotyp Aufschluss über die Leistungsfähigkeit eines Cochlea-Implantats gibt und ein Träger-Screening unerwarteten Hörverlust bei der nächsten Generation verhindern kann.
Durch die Gesamtgenomsequenzierung lassen sich alle GJB2-Varianten sowie die damit verbundenen GJB6-Deletionen identifizieren, die einen digenen Hörverlust verursachen – und damit eine molekulare Diagnose erstellen, die den audiologischen Verlauf und die Eignung für ein Cochlea-Implantat vorhersagt.
Connexin 26 – Hörverlust
Pathogene Varianten im GJB2-Gen (Connexin 26, Chromosom 13q12.11) sind weltweit die häufigste Ursache für nicht-syndromalen sensorineuralen Hörverlust; sie machen etwa 50 % der autosomal-rezessiv vererbten Taubheit und etwa 20–30 % aller genetisch bedingten Hörverluste aus. GJB2 kodiert für Connexin 26, ein Gap-Junction-Protein, das für das Kaliumrecycling in der Cochlea unerlässlich ist – den Prozess, der das für die mechanische Transduktion der Haarzellen erforderliche endocochleäre Potential aufrechterhält. Die Trägerhäufigkeit liegt in den meisten Populationen bei etwa 1 zu 25–35 – vergleichbar mit oder höher als die Trägerhäufigkeit von CFTR (zystische Fibrose).
Die häufigste pathogene GJB2-Variante in europäischen Populationen ist c.35delG (35delG), auf die etwa 70 % der Krankheitsallele entfallen. In ostasiatischen Populationen überwiegt c.235delC, bei aschkenasischen Juden c.167delT. Es wurden über 300 pathogene GJB2-Varianten beschrieben. Der Hörverlust bei biallelischem GJB2 ist typischerweise angeboren, beidseitig, sensorineural und stabil (nicht progressiv) – was ihn von SLC26A4-bedingtem Hörverlust unterscheidet, der charakteristischerweise progressiv und schwankend ist. Der Schweregrad reicht von leicht bis hochgradig, abhängig von der spezifischen Variantenkombination: Zwei trunkierende Varianten verursachen typischerweise einen schweren bis hochgradigen Hörverlust; eine zusammengesetzte Heterozygotie mit Missense-Varianten kann einen leichten bis mäßigen Hörverlust hervorrufen.
Die Ergebnisse von Cochlea-Implantationen bei GJB2-bedingter Taubheit sind ausgezeichnet – in der Regel besser als bei anderen Ursachen für Taubheit –, da die Pathologie auf das Gap-Junction-System der Cochlea beschränkt ist, während die Neuronen des Ganglion spirale (die durch das Cochlea-Implantat stimuliert werden) erhalten bleiben. Dieser Zusammenhang zwischen Genotyp und Ergebnis hat direkten Einfluss auf die Entscheidung, ob ein Cochlea-Implantat in Frage kommt, sowie auf den Zeitpunkt der Implantation. Zudem können GJB6-Deletionen (Connexin 30) auf demselben Chromosom in Transkonfiguration mit einer einzelnen GJB2-Variante (digenische Vererbung) einen Hörverlust verursachen – was einige Fälle von scheinbar monoallelischem GJB2-Hörverlust erklärt.
Die Ergebnisse von Cochlea-Implantaten sind bei GJB2-bedingter Taubheit besser als bei den meisten anderen Ursachen – die Neuronen des Ganglion spirale bleiben erhalten. Diese Daten zu Genotyp und Ergebnis haben direkten Einfluss auf die Eignung für ein Cochlea-Implantat und den Zeitpunkt der Implantation.
Die Trägerhäufigkeit von GJB2 von 1 zu 25–35 ist eine der höchsten unter allen Genen für rezessive Erkrankungen. Durch ein flächendeckendes Träger-Screening lassen sich Risikopaare bereits vor der Geburt eines gehörlosen Kindes identifizieren – was eine sofortige Intervention bei Neugeborenen ermöglicht.
Jeder 25. bis 35. Mensch ist Träger einer GJB2-Variante – durch ein universelles Träger-Screening lassen sich mehr Risikopaare identifizieren als durch jedes genspezifische Panel
Bei einer Trägerhäufigkeit von etwa 1 zu 30 sind etwa 1 von 900 Paaren beide GJB2-Träger, und etwa 1 von 3.600 Neugeborenen weist einen GJB2-bedingten Hörverlust auf. Obwohl GJB2 häufiger auftritt als Mukoviszidose, ist es in den meisten kommerziellen Träger-Screening-Panels nicht enthalten. Die Gesamtgenomsequenzierung ermittelt den GJB2-Trägerstatus zusammen mit allen anderen Trägergenen in einer einzigen umfassenden Untersuchung und ermöglicht so eine Beratung vor der Empfängnis sowie die sofortige Planung von Hörinterventionen für Neugeborene bei identifizierten Trägerpaaren.
Deletionen im GJB6-Gen verursachen einen digenen Hörverlust in Verbindung mit GJB2 – eine Erklärung für die „fehlenden“ zweiten Allele bei scheinbaren GJB2-Trägern
Etwa 5–10 % der Patienten mit Hörverlust, die eine einzelne pathogene GJB2-Variante tragen, weisen eine große Deletion im GJB6-Gen (Connexin 30) auf dem homologen Chromosom auf – ein digenischer oder kontiguierender Gen-Deletionsmechanismus. Standard-Sequenzierungspanels, die sich ausschließlich auf GJB2 beschränken, stufen diese Patienten als „Träger“ und nicht als betroffene Personen ein, wodurch die molekulare Diagnose übersehen wird. Die Gesamtgenomsequenzierung erkennt sowohl GJB2-Sequenzvarianten als auch strukturelle Deletionen im GJB6-Gen aus demselben Datensatz und ermittelt so den vollständigen Genotyp für Connexin-bedingten Hörverlust.
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Sollte eine pathogene oder wahrscheinlich pathogene Variante festgestellt werden, wird diese in Ihrem für Ärzte bestimmten Bericht deutlich gekennzeichnet und mit klinischem Kontext, veröffentlichten wissenschaftlichen Erkenntnissen sowie empfohlenen nächsten Schritten versehen. Wir empfehlen Ihnen, alle klinisch bedeutsamen Befunde mit Ihrem Arzt oder einem genetischen Berater zu besprechen, der Sie bei Entscheidungen bezüglich der Nachsorge, der Risikominderung oder der Kaskadenuntersuchung für Familienangehörige beraten kann.
Inwiefern unterscheidet sich dies von einem DNA-Test für Verbraucher wie 23andMe oder AncestryDNA?
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