Angeborene Glykosylierungsstörungen – über 170 genetische Subtypen, die jedes Organsystem betreffen, wobei die diagnostische Odyssee im Durchschnitt Jahre dauert, da kein einzelner Spezialist das Gesamtbild erkennt.
Bei der Gesamtgenomsequenzierung werden alle über 170 CDG-Gene gleichzeitig untersucht – damit wird der jahrelangen diagnostischen Odyssee ein Ende gesetzt, indem eine spezifische Gendiagnose gestellt wird, die scheinbar zusammenhangslose Symptome in verschiedenen Körpersystemen miteinander in Verbindung bringt.
Angeborene Störungen der Glykosylierung
Angeborene Glykosylierungsstörungen (CDG) sind eine schnell wachsende Gruppe von über 170 genetischen Erkrankungen, die durch Defekte im Glykosylierungsweg verursacht werden – dem enzymatischen Prozess, bei dem Zuckerketten (Glykane) an Proteine und Lipide gebunden werden. Die Glykosylierung ist für die Proteinfaltung, die Zellsignalisierung, die Immunfunktion und die Organentwicklung unerlässlich. Defekte in nahezu jedem Schritt des Glykosylierungsweges können zu einer Multisystemerkrankung führen. PMM2-CDG (früher CDG-Ia), verursacht durch pathogene Varianten im PMM2-Gen (Phosphomannomutase 2), ist der häufigste Subtyp und macht etwa 70–80 % der diagnostizierten CDG-Fälle aus.
CDG führt je nach betroffenem Gen zu einer sehr variablen Multisystemerkrankung: neurologische Symptome (geistige Behinderung, Kleinhirnhypoplasie, schlaganfallähnliche Episoden, Krampfanfälle), Leberfunktionsstörungen (erhöhte Transaminasen, proteinkonservierende Enteropathie, Gerinnungsstörung), Skelettanomalien (eingezogene Brustwarzen, abnormale Fettverteilung, Kyphoskoliose), hämatologische Anomalien (Koagulopathie aufgrund einer gestörten Glykosylierung von Gerinnungsfaktoren), ophthalmologische Befunde (Retinitis pigmentosa, Strabismus) und endokrine Dysfunktion. Die Multisystemerkrankung führt häufig zu fragmentierten fachärztlichen Untersuchungen ohne einheitliche Diagnose.
CDG wird zunehmend als eine Gruppe von Erkrankungen anerkannt, die häufig nicht diagnostiziert werden – ein gesteigertes Bewusstsein und genomische Tests haben zu einem exponentiellen Anstieg der identifizierten CDG-Gene und der diagnostizierten Patienten geführt. Die Transferrin-Isoelektrische Fokussierung (TIEF) ist der traditionelle Screening-Test für N-Glykosylierungs-CDG, zeigt jedoch bei den meisten O-Glykosylierungs-, GPI-Anker- und Lipid-Glykosylierungs-CDG-Subtypen normale Werte. Viele CDG-Subtypen werden heute nur noch durch Genomsequenzierung diagnostiziert. Zu den neuen Therapien gehören die Mannose-Supplementierung (bei MPI-CDG, dem einzigen CDG-Typ mit etablierter diätetischer Behandlung), Acetazolamid (bei PMM2-CDG mit schlaganfallähnlichen Episoden) sowie Gentherapieansätze in der präklinischen Entwicklung.
MPI-CDG ist der einzige CDG-Subtyp, bei dem eine hochwirksame diätetische Behandlung möglich ist – eine einfache orale Mannose-Supplementierung. Die Unterscheidung zwischen MPI-CDG und PMM2-CDG erfordert eine molekulare Genotypisierung und hat direkte Auswirkungen auf die Behandlung.
Über 170 CDG-Gene lassen sich nicht mit einem einzigen biochemischen Test oder Genpanel untersuchen. Die Gesamtgenomsequenzierung (WGS) ist der einzige Test, der die gesamte genetische Landschaft der CDG-Erkrankungen erfasst – einschließlich neu beschriebener Subtypen, die noch in keinem klinischen Panel enthalten sind.
Die durchschnittliche Verzögerung bei der Diagnose von CDG beträgt 5–7 Jahre – mittels WGS kann die Diagnose innerhalb weniger Wochen gestellt werden
CDG-Patienten suchen in der Regel über Jahre hinweg mehrere Fachärzte auf – Neurologen, Hepatologen, Hämatologen, Endokrinologen –, bevor der zugrunde liegende Glykosylierungsdefekt erkannt wird. Die Beteiligung mehrerer Organsysteme verzögert paradoxerweise die Diagnose, da kein einzelner Facharzt das Gesamtbild überblicken kann. Die WGS untersucht alle über 170 CDG-Gene anhand einer einzigen Blutprobe und liefert potenziell innerhalb von Wochen die Diagnose, die durch aufeinanderfolgende fachärztliche Untersuchungen über Jahre hinweg nicht gestellt werden konnte. Genau dies ist das klinische Szenario, in dem eine umfassende Genomanalyse herkömmliche Ansätze der Differentialdiagnose übertrifft.
Jedes Jahr werden neue CDG-Gene entdeckt – nur die Gesamtgenomsequenzierung (WGS) ermöglicht die Untersuchung von Genen, die noch in keinem klinischen Testpanel enthalten sind
Die Zahl der bekannten CDG-Gene hat sich in den letzten zehn Jahren mehr als verdoppelt, wobei jedes Jahr neue Subtypen beschrieben werden. Klinische Genpanels sind immer retrospektiv – sie testen Gene, die zum Zeitpunkt der Panel-Entwicklung bekannt waren, was einen Rückstand von 1–3 Jahren gegenüber aktuellen Genentdeckungen bedeuten kann. Die WGS erfasst das gesamte Genom und ermöglicht eine erneute Analyse, sobald neue CDG-Gene veröffentlicht werden, ohne dass eine zusätzliche Blutentnahme oder Sequenzierung erforderlich ist. Etwa 30 % der zuvor ungelösten CDG-Fälle werden durch WGS-basierte Genentdeckungsansätze geklärt.
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Häufig gestellte Fragen zur Gesamtgenomsequenzierung.
Was ist der Unterschied zwischen einer Gesamtgenomsequenzierung und einem gezielten Gentest?
Gezielte Gentests – einschließlich der üblichen Panels für erblich bedingten Krebs – untersuchen eine vordefinierte Liste bekannter Varianten in einer bestimmten Gruppe von Genen. Sie sind darauf ausgelegt, genau das zu finden, wonach sie bereits suchen. Bei der Gesamtgenomsequenzierung wird Ihr gesamtes Genom untersucht: alle 6 Milliarden Basenpaare, jedes Gen, jede Region zwischen den Genen. Eine in JAMA Oncology veröffentlichte Studie der Mayo Clinic ergab, dass bei Standardtests mehr als die Hälfte der Patienten mit vererbten Krebsmutationen übersehen wurde. Der Genomtest verfügt über keine festgelegte Liste.
Was erhalte ich, wenn meine Ergebnisse vorliegen?
Ihr Dante-Genom liefert über 200 für Ärzte aufbereitete Berichte, die nach klinischen Kategorien geordnet sind – erblicher Krebs, Herzerkrankungen, seltene Krankheiten, Pharmakogenomik, Trägerstatus und mehr. Die Berichte werden in Ihren sicheren Genome Manager übermittelt und sind für den direkten klinischen Einsatz formatiert. Ihre Genomdaten werden dauerhaft gespeichert und im Zuge des wissenschaftlichen Fortschritts automatisch neu analysiert.
Was passiert, wenn eine klinisch relevante Variante gefunden wird?
Sollte eine pathogene oder wahrscheinlich pathogene Variante festgestellt werden, wird diese in Ihrem für Ärzte bestimmten Bericht deutlich gekennzeichnet und mit klinischem Kontext, veröffentlichten wissenschaftlichen Erkenntnissen sowie empfohlenen nächsten Schritten versehen. Wir empfehlen Ihnen, alle klinisch bedeutsamen Befunde mit Ihrem Arzt oder einem genetischen Berater zu besprechen, der Sie bei Entscheidungen bezüglich der Nachsorge, der Risikominderung oder der Kaskadenuntersuchung für Familienangehörige beraten kann.
Inwiefern unterscheidet sich dies von einem DNA-Test für Verbraucher wie 23andMe oder AncestryDNA?
DNA-Tests für Verbraucher verwenden Genotypisierungs-Chips, die weniger als 0,1 % Ihres Genoms auslesen – eine winzige vorab ausgewählte Gruppe häufiger Varianten. Sie sind auf die Ermittlung der Abstammung und auf Merkmale auf Populationsebene optimiert, nicht auf klinische genetische Befunde. Der Dante-Genomtest sequenziert 100 % Ihres Genoms mit einer 30-fachen Abdeckung, dem gleichen Standard, der auch in der klinischen Diagnostik verwendet wird. Die beiden Tests sind hinsichtlich Umfang, Methodik oder klinischem Nutzen nicht vergleichbar.
Wie lange dauert es, bis Ergebnisse vorliegen, und wie werden diese übermittelt?
Ihr Entnahmeset wird innerhalb von 48 Stunden nach der Bestellung versandt. Sobald Ihre Probe in unserem CLIA-zertifizierten Labor eintrifft, dauern die Sequenzierung und Analyse 6–8 Wochen. Die Ergebnisse werden sicher an Ihren Genome Manager übermittelt, wo Sie auf Ihre Berichte zugreifen, diese mit Ihrem Arzt teilen und automatische Benachrichtigungen erhalten können, sobald neue Erkenntnisse anhand Ihres Genoms validiert wurden.
Wir arbeiten weltweit mit Patientenorganisationen zusammen.
Dante Labs arbeitet mit Patientenorganisationen jeder Größe zusammen – für angeborene Glykosylierungsstörungen und andere Erkrankungen, ob selten oder häufig. Wir unterstützen Gruppen in jedem Land, einschließlich virtueller Patientenorganisationen.
Wir bieten maßgeschneiderte Berichte, Gruppenrabatte und speziell auf Ihre Mitglieder zugeschnittene Pakete an. Bitte kontaktieren Sie uns über das Formular, und wir melden uns innerhalb von zwei Werktagen bei Ihnen.
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