Reaktion auf Codein und Opioide – CYP2D6-Varianten, die Codein mit einer Geschwindigkeit von null bis zu gefährlich hohen Werten in Morphin umwandeln; die FDA hat nach Todesfällen bei Kindern mit extrem schneller Verstoffwechselung eine Black-Box-Warnung herausgegeben.
Die Gesamtgenomsequenzierung liefert den vollständigen CYP2D6-Diplotyp – einschließlich Genverdopplungen, die zu einem Status als ultraschneller Metabolisierer führen – für alle CYP2D6-Substrat-Opioide: Codein, Tramadol, Hydrocodon und Oxycodon.
Reaktion auf Codein und Opioide – CYP2D6
Codein ist ein Prodrug, das einer metabolischen Aktivierung durch das Cytochrom-P450-Enzym CYP2D6 bedarf, um seinen aktiven, schmerzstillenden Metaboliten Morphin zu bilden. Der Anteil des in Morphin umgewandelten Codeins – und damit die schmerzstillende Wirkung sowie das Toxizitätsrisiko – wird direkt durch den CYP2D6-Metabolisierungsstatus bestimmt. CYP2D6 ist eines der polymorphsten menschlichen Gene mit über 100 benannten Star-Allelen, die ein Spektrum an Metabolisierungsphänotypen erzeugen, das von einer vollständigen Abwesenheit der Enzymaktivität (schlechte Metabolisierer) bis hin zu einer dramatisch verstärkten Aktivität (ultraschnelle Metabolisierer mit duplizierten oder multiplizierten funktionellen Genkopien) reicht.
CYP2D6-Ultraschnellmetabolisierer (UMs) – die drei oder mehr funktionsfähige Kopien des CYP2D6-Gens tragen – wandeln Codein mit überdurchschnittlicher Geschwindigkeit in Morphin um, wodurch Morphin-Plasmaspiegel entstehen, die denen deutlich höherer Dosen entsprechen. Dies birgt ein lebensbedrohliches Risiko einer Atemdepression, insbesondere bei Kindern. Die FDA hat 2013 eine Black-Box-Warnung für Codein herausgegeben und anschließend die Anwendung von Codein bei allen Kindern unter 12 Jahren sowie bei stillenden Frauen kontraindiziert, nachdem mehrere Todesfälle bei Kindern auf den ultraschnellen CYP2D6-Metabolismus zurückgeführt worden waren. CYP2D6-Schlechtmetabolisierer (PMs) tragen zwei funktionslose Allele und ziehen im Wesentlichen keinen analgetischen Nutzen aus Codein – diese Patienten erfahren bei Standarddosen keine Schmerzlinderung und werden möglicherweise fälschlicherweise als „drogensüchtig“ abgestempelt, wenn sie von Unwirksamkeit berichten.
CYP2D6 ist auch am Metabolismus von Tramadol (das zu O-Desmethyltramadol umgewandelt wird), Hydrocodon (das zu Hydromorphon umgewandelt wird) und Oxycodon (das teilweise über CYP2D6 metabolisiert wird) beteiligt. Die CPIC-Leitlinie der Stufe A für Codein und CYP2D6 empfiehlt alternative Analgetika sowohl für ultraschnelle als auch für schlechte Metabolisierer – wodurch die Extreme des Metabolisierungsspektrums bei der Verschreibung von Codein ausgeschlossen werden. Die Häufigkeit von UM variiert erheblich je nach ethnischer Herkunft: Etwa 1–2 % der Nordeuropäer, 3–4 % der Afroamerikaner und 10–20 % oder mehr in einigen nordafrikanischen und nahöstlichen Bevölkerungsgruppen weisen ultraschnelle Genotypen auf.
Der Anteil der CYP2D6-Ultraschnellmetabolisierer liegt in nordafrikanischen und nahöstlichen Bevölkerungsgruppen bei 10–20 % – eine Erkenntnis, die direkte Auswirkungen auf die Sicherheit der Codeinverschreibung in diesen Bevölkerungsgruppen hat.
Der Status als „ultraschneller Metabolisierer“ von CYP2D6 ist auf Genduplikationen zurückzuführen, die mit herkömmlichen SNP-basierten Testpanels und den meisten pharmakogenomischen Tests nicht zuverlässig nachgewiesen werden können. Eine vollständige Analyse der CYP2D6-Kopienzahl erfordert eine Sequenzierung auf Genomebene.
Genduplikation – die tödliche Variante – erfordert eine Kopienzahlanalyse auf Genomebene, um sie nachzuweisen
Der Status als CYP2D6-Ultraschnellmetabolisierer entsteht meist durch Genduplikationen oder -multiplikationen, bei denen eine Person drei, vier oder mehr Kopien eines funktionsfähigen CYP2D6-Allels erbt. Standard-Pharmakogenomik-Panels, die auf SNP-Genotypisierung basieren, können die wichtigsten Allele mit Funktionsverlust (*3, *4, *5, *6) identifizieren, sind jedoch bei der Erkennung von Genduplikationen nur begrenzt und uneinheitlich in der Lage. Mehrere Validierungsstudien haben Patienten dokumentiert, die durch SNP-Panels als „normale Metabolisierer“ eingestuft wurden, bei denen anschließend CYP2D6-Genduplikationen festgestellt wurden – ultraschnelle Metabolisierer, denen unter der falschen Annahme eines normalen Metabolismus Codein verschrieben worden wäre. Die Gesamtgenomsequenzierung ermöglicht sowohl die Identifizierung von Varianten als auch die Analyse der Kopienzahl über den gesamten CYP2D6-Locus hinweg.
Ein einziges Genom-Testergebnis gilt lebenslang für Codein, Tramadol, Hydrocodon und alle CYP2D6-Substrat-Medikamente
CYP2D6 metabolisiert nicht nur Codein und Tramadol, sondern auch eine breite Palette von Medikamenten aus verschiedenen Wirkstoffklassen – Antidepressiva (Fluoxetin, Paroxetin, Venlafaxin), Antipsychotika (Haloperidol, Risperidon), Betablocker (Metoprolol), Antiemetika (Ondansetron) und Tamoxifen. Ein vollständiger CYP2D6-Diplotyp aus der Gesamtgenomsequenzierung liefert gleichzeitig und dauerhaft verwertbare Verschreibungsinformationen für alle diese Medikamente. Das Ergebnis wird einmalig generiert und gilt für jede zukünftige Verschreibung eines CYP2D6-Substrat-Medikaments – ein lebenslanger pharmakogenomischer Gewinn.
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Was ist der Unterschied zwischen einer Gesamtgenomsequenzierung und einem gezielten Gentest?
Gezielte Gentests – einschließlich der üblichen Panels für erblich bedingten Krebs – untersuchen eine vordefinierte Liste bekannter Varianten in einer bestimmten Gruppe von Genen. Sie sind darauf ausgelegt, genau das zu finden, wonach sie bereits suchen. Bei der Gesamtgenomsequenzierung wird Ihr gesamtes Genom untersucht: alle 6 Milliarden Basenpaare, jedes Gen, jede Region zwischen den Genen. Eine in JAMA Oncology veröffentlichte Studie der Mayo Clinic ergab, dass bei Standardtests mehr als die Hälfte der Patienten mit vererbten Krebsmutationen übersehen wurde. Der Genomtest verfügt über keine festgelegte Liste.
Was erhalte ich, wenn meine Ergebnisse vorliegen?
Ihr Dante-Genom liefert über 200 für Ärzte aufbereitete Berichte, die nach klinischen Kategorien geordnet sind – erblicher Krebs, Herzerkrankungen, seltene Krankheiten, Pharmakogenomik, Trägerstatus und mehr. Die Berichte werden in Ihren sicheren Genome Manager übermittelt und sind für den direkten klinischen Einsatz formatiert. Ihre Genomdaten werden dauerhaft gespeichert und im Zuge des wissenschaftlichen Fortschritts automatisch neu analysiert.
Was passiert, wenn eine klinisch relevante Variante gefunden wird?
Sollte eine pathogene oder wahrscheinlich pathogene Variante festgestellt werden, wird diese in Ihrem für Ärzte bestimmten Bericht deutlich gekennzeichnet und mit klinischem Kontext, veröffentlichten wissenschaftlichen Erkenntnissen sowie empfohlenen nächsten Schritten versehen. Wir empfehlen Ihnen, alle klinisch bedeutsamen Befunde mit Ihrem Arzt oder einem genetischen Berater zu besprechen, der Sie bei Entscheidungen bezüglich der Nachsorge, der Risikominderung oder der Kaskadenuntersuchung für Familienangehörige beraten kann.
Inwiefern unterscheidet sich dies von einem DNA-Test für Verbraucher wie 23andMe oder AncestryDNA?
DNA-Tests für Verbraucher verwenden Genotypisierungs-Chips, die weniger als 0,1 % Ihres Genoms auslesen – eine winzige vorab ausgewählte Gruppe häufiger Varianten. Sie sind auf die Ermittlung der Abstammung und auf Merkmale auf Populationsebene optimiert, nicht auf klinische genetische Befunde. Der Dante-Genomtest sequenziert 100 % Ihres Genoms mit einer 30-fachen Abdeckung, dem gleichen Standard, der auch in der klinischen Diagnostik verwendet wird. Die beiden Tests sind hinsichtlich Umfang, Methodik oder klinischem Nutzen nicht vergleichbar.
Wie lange dauert es, bis Ergebnisse vorliegen, und wie werden diese übermittelt?
Ihr Entnahmeset wird innerhalb von 48 Stunden nach der Bestellung versandt. Sobald Ihre Probe in unserem CLIA-zertifizierten Labor eintrifft, dauern die Sequenzierung und Analyse 6–8 Wochen. Die Ergebnisse werden sicher an Ihren Genome Manager übermittelt, wo Sie auf Ihre Berichte zugreifen, diese mit Ihrem Arzt teilen und automatische Benachrichtigungen erhalten können, sobald neue Erkenntnisse anhand Ihres Genoms validiert wurden.
Wir arbeiten weltweit mit Patientenorganisationen zusammen.
Dante Labs arbeitet mit Patientenorganisationen jeder Größe zusammen – im Bereich Codein & Opioid Response – CYP2D6 sowie bei anderen Erkrankungen, ob selten oder weit verbreitet. Wir unterstützen Gruppen in jedem Land, einschließlich virtueller Patientenorganisationen.
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