Pharmakogenomik

DPYDFluoropyrimidin-Toxizität

DPYD kodiert das Enzym, das Fluoropyrimidin-Chemotherapeutika (5-FU, Capecitabin) abbaut. Eine verminderte Aktivität führt dazu, dass sich das Medikament bis zu toxischen Konzentrationen anreichert – gelegentlich mit tödlichem Ausgang.

• capecitabineCPIC A
• fluorouracilCPIC A
• tegafur

Erfasst die vier CPIC-Stufen-Varianten einschließlich des Haplotyps HapB3; seltenere funktionslose Allele werden nicht analysiert.

TPMTThiopurin-Methylierung

TPMT methyliert Thiopurin-Medikamente zu inaktiven Metaboliten. Bei geringer Enzymaktivität wird der Wirkstoff verstärkt ins Knochenmark umgeleitet, wo er eine schwere, teils lebensbedrohliche Myelosuppression auslösen kann.

• azathioprineCPIC A
• mercaptopurineCPIC A
• thioguanineCPIC A

Erfasst *2, *3B und *3C, die gemeinsam den Großteil eines TPMT-Mangels ausmachen. Liegen *3B und *3C zusammen vor, wird von *3A in cis ausgegangen (CPIC-Konvention für unphasierte Daten); seltenere Allele werden nicht analysiert und die Bestimmung der Enzymaktivität bleibt der klinische Standard.

NUDT15Thiopurin-Verträglichkeit

NUDT15 inaktiviert Thiopurin-Metaboliten. Eine verminderte Aktivität führt dazu, dass sich diese im Knochenmark anreichern, was das Risiko einer schweren Myelosuppression erhöht.

• azathioprineCPIC A
• mercaptopurineCPIC A
• thioguanineCPIC A

NUDT15*3 ist das häufigste Allel mit eingeschränkter Funktion (insbesondere bei ostasiatischer und hispanischer Abstammung); seltenere Allele werden nicht analysiert.

CYP3A5Tacrolimus-Clearance

CYP3A5 baut das Transplantations-Immunsuppressivum tacrolimus ab. Die meisten Menschen tragen zwei Kopien des funktionslosen Allels *3 und scheiden das Medikament langsam aus; Personen, die das Enzym exprimieren, bauen es schnell ab und erreichen bei einer Standarddosis niedrigere Blutspiegel.

• tacrolimusCPIC A
• atorvastatin
• cyclosporine
• fluvastatin
• lovastatin
• pitavastatin
• pravastatin
• rosuvastatin
• simvastatin
• sirolimus
• midazolam

Erfasst *3, *6 und *7. *3 ist in den meisten Populationen das häufigste Allel, weshalb die meisten Personen europäischer Abstammung Nicht-Exprimierer sind; *6 und *7 sind vor allem bei afrikanischer Abstammung von Bedeutung. Seltenere Allele werden nicht analysiert.

SLCO1B1Risiko einer Statin-Myopathie

SLCO1B1 transportiert Statine in die Leber. Allele mit eingeschränkter Funktion erhöhen den Statinspiegel im Blut und damit das Risiko von Muskelnebenwirkungen – am ausgeprägtesten ist dies bei simvastatin, doch CPIC gibt auch Empfehlungen für atorvastatin, fluvastatin, lovastatin, pitavastatin, pravastatin und rosuvastatin.

• atorvastatinCPIC A
• fluvastatinCPIC A
• lovastatinCPIC A
• pitavastatinCPIC A
• pravastatinCPIC A
• rosuvastatinCPIC A
• simvastatinCPIC A
• elagolix
• methotrexate

ABCG2Rosuvastatin-Exposition

ABCG2 transportiert rosuvastatin aus den Zellen in die Galle. Die Variante Q141K schwächt diesen Transport ab und führt zu höheren Wirkstoffspiegeln im Blut – zudem geht sie mit einem schwächeren Ansprechen auf allopurinol einher.

• rosuvastatinCPIC A

CYP2C9Warfarin- & NSAR-Metabolismus

CYP2C9 baut warfarin, phenytoin und viele NSAR ab – darunter celecoxib, ibuprofen, meloxicam und piroxicam. Allele mit eingeschränkter Funktion verlangsamen diesen Abbau; dadurch sinkt die benötigte Dosis von warfarin, während die Wirkstoffbelastung bei den anderen Medikamenten ansteigt.

• celecoxibCPIC A
• flurbiprofenCPIC A
• fluvastatinCPIC A
• fosphenytoinCPIC A
• ibuprofenCPIC A
• lornoxicamCPIC A
• meloxicamCPIC A
• phenytoinCPIC A
• piroxicamCPIC A
• siponimodCPIC A
• tenoxicamCPIC A
• warfarinCPIC A
• acenocoumarolCPIC B
• avatrombopag
• dronabinol
• erdafitinib
• lesinurad
• aceclofenac
• aspirin
• diclofenac
• flibanserin
• indomethacin
• lumiracoxib
• nabumetone
• naproxen

Erfasst *2 und *3 sowie die Allele *5, *6, *8 und *11, die vor allem bei afrikanischer Abstammung eine Rolle spielen. Die CYP2C-Cluster-Variante rs12777823, die in dieser Gruppe ebenfalls für die warfarin-Dosierung herangezogen wird, wird hier nicht analysiert.

VKORC1Warfarin-Empfindlichkeit

VKORC1 ist der direkte Angriffspunkt von warfarin. Das Promotor-Allel -1639A senkt die Expression von VKORC1, sodass weniger warfarin benötigt wird, um die gleiche Wirkung zu erzielen.

• warfarinCPIC A

CYP4F2Warfarin-Dosisbedarf

CYP4F2 baut Vitamin K im Blutkreislauf ab. Das Allel *3 sorgt dafür, dass mehr Vitamin K verfügbar bleibt; Träger benötigen daher in der Regel eine etwas höhere Dosis von warfarin, um dieselbe Wirkung zu erzielen.

• warfarinCPIC A
• acenocoumarolCPIC B
• phenprocoumonCPIC B

CYP2C19Ansprechen auf Antidepressiva, Magensäureblocker & clopidogrel

CYP2C19 baut mehrere gängige Antidepressiva ab (Citalopram, Escitalopram, Sertralin und einige trizyklische Antidepressiva), die Protonenpumpenhemmer, die bei Reflux und Magen-Darm-Geschwüren eingesetzt werden, sowie das Antimykotikum Voriconazol. Außerdem aktiviert das Enzym das Thrombozytenaggregationshemmer Clopidogrel in seine wirksame Form. Die Aktivität reicht je nach den von Ihnen getragenen Allelen von schlecht bis ultraschnell.

• amitriptylineCPIC A
• citalopramCPIC A
• clopidogrelCPIC A
• escitalopramCPIC A
• lansoprazoleCPIC A
• omeprazoleCPIC A
• pantoprazoleCPIC A
• sertralineCPIC A
• voriconazoleCPIC A
• brivaracetamCPIC B
• clomipramineCPIC B
• dexlansoprazoleCPIC B
• doxepinCPIC B
• imipramineCPIC B
• trimipramineCPIC B
• carisoprodol
• clobazam
• diazepam
• duloxetine
• esomeprazole
• flibanserin
• fluoxetine
• fluvoxamine
• paroxetine
• rabeprazole
• venlafaxine
• vortioxetine

Erfasst die häufigen Allele *2, *3, *4 und *17. Da CYP2C19 nicht die komplexe Kopienzahlvariation von CYP2D6 aufweist, ist die Bestimmung der häufigen Allele sehr zuverlässig – seltenere Allele werden jedoch nicht analysiert.

UGT1A1Irinotecan-, Atazanavir- & Bilirubin-Stoffwechsel

UGT1A1 glucuronidiert Bilirubin sowie den aktiven Metaboliten von irinotecan und wird durch das HIV-Medikament atazanavir gehemmt. Eine verringerte Enzymaktivität (durch das mit dem Gilbert-Syndrom assoziierte Allel *28 sowie durch *6) erhöht das Risiko für irinotecan-Toxizität und für Gelbsucht unter atazanavir.

• atazanavirCPIC A
• irinotecanCPIC A
• belinostatCPIC B
• dolutegravir
• nilotinib
• pazopanib
• raltegravir

Erfasst die kodierende Variante *6, die in ostasiatischen Populationen häufig vorkommt. Das für das Gilbert-Syndrom verantwortliche TA-Repeat *28 kann nicht aus Einzelvarianten-Daten abgelesen werden und wird in der erweiterten Analyse aufgeführt; seltenere Allele werden nicht analysiert.

NAT2Acetylierer-Status

NAT2 acetyliert eine Gruppe älterer Arzneimittel. Etwa die Hälfte der Menschen europäischer Abstammung sind langsame Acetylierer. Dies führt zu einer höheren Wirkstoffkonzentration – und damit zu einem erhöhten Risiko für Isoniazid-bedingte Leberschäden oder Hydralazin-induzierten Lupus.

• hydralazineCPIC A
• amifampridine
• amifampridine phosphate
• procainamide
• sulfamethoxazole / trimethoprim
• sulfasalazine
• isoniazid

Erfasst die drei Allele für langsame Verstoffwechselung *5, *6 und *7 im Vergleich zum schnellen Allel *4 ohne Phasing – das Standardverfahren für unphasierte Daten, das für die meisten Menschen präzise ist; seltenere NAT2-Haplotypen werden jedoch nicht beurteilt.

CYP2B6Efavirenz-Stoffwechsel

CYP2B6 baut das HIV-Medikament Efavirenz ab. Allele mit verminderter Funktion führen zu höheren Blutspiegeln, was die Hauptursache für lebhafte Träume, Schwindel und andere zentralnervöse Nebenwirkungen ist, die häufig zum Absetzen des Medikaments führen.

• efavirenzCPIC A
• sertralineCPIC B
• bupropion
• nevirapine
• methadone

Bestimmt *6 (516G>T zusammen mit 785A>G), *9 (516G>T allein) und *18. Ohne Phasing werden gemeinsam vorliegende Varianten 516G>T und 785A>G als ein *6-Chromosom gewertet; seltenere Allele werden nicht erfasst.

CFTRAnsprechen auf Ivacaftor

CFTR kodiert für den Chloridkanal, der bei zystischer Fibrose fehlerhaft ist. Ivacaftor hilft einigen dieser defekten Kanäle, sich zu öffnen, und wirkt daher nur bei Personen, deren Erkrankung auf bestimmten ansprechenden Varianten beruht.

• ivacaftorCPIC A
• ataluren

Erfasst die auf Ivacaftor ansprechenden Varianten gemäß den CPIC-Leitlinien; die weitaus längere Liste von Varianten, die inzwischen für Ivacaftor und Kombinationstherapien (wie Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor) zugelassen sind, wird nicht beurteilt.