Zöliakie – eine Autoimmunreaktion auf Gluten mit einem starken genetischen Zusammenhang mit den HLA-DQ2- und HLA-DQ8-Genotypen. Durch Gentests lässt sich eine Zöliakie mit nahezu absoluter Sicherheit ausschließen oder eine genetische Veranlagung bestätigen.
Durch die Gesamtgenomsequenzierung lassen sich HLA-DQ2- und HLA-DQ8-Varianten identifizieren, die die Glutenempfindlichkeit bestimmen, was die Diagnose unterstützt und bei Risikopersonen eine Zöliakie ausschließt.
Zöliakie
Zöliakie ist eine Autoimmunerkrankung, die bei genetisch prädisponierten Personen durch die Aufnahme von Gluten ausgelöst wird. Die Prävalenz liegt weltweit bei etwa 1 %, wobei sie in Bevölkerungsgruppen europäischer Abstammung höher ist. Das klinische Erscheinungsbild ist sehr variabel: Zu den klassischen Symptomen zählen Malabsorption (Durchfall, Steatorrhoe, Gewichtsverlust), Bauchschmerzen und Wachstumsstörungen bei Kindern; Dermatitis herpetiformis (juckende Hauterscheinungen) tritt bei 15–25 % der Zöliakiepatienten auf; zu den nicht-klassischen Symptomen gehören isoliert erhöhte Leberenzyme, Anämie, Osteoporose oder neurologische Symptome. Die Diagnose erfolgt durch serologische Tests (IgA-Antikörper gegen Gewebetransglutaminase, Endomysium-Antikörper) und eine Dünndarmbiopsie, die eine Zottenatrophie zeigt. Bemerkenswerterweise tragen etwa 98,4 % der Zöliakiepatienten entweder HLA-DQ2 oder HLA-DQ8, was die HLA-Genotypisierung zu einem leistungsstarken diagnostischen Instrument macht.
HLA-DQ2 und HLA-DQ8 sind MHC-Klasse-II-Moleküle, Heterodimere aus α- und β-Ketten, die von eng miteinander verbundenen Genen in der HLA-Region kodiert werden. HLA-DQ2 setzt sich aus den Ketten HLA-DQA1*05 und HLA-DQB1*02 zusammen; HLA-DQ8 besteht aus HLA-DQA1*03 und HLA-DQB1*03:02. Diese Moleküle verfügen über Peptidbindungsstellen mit spezifischen Anforderungen an die Ankerreste, die zu den Glutenpeptidsequenzen passen. Der pathogene Mechanismus ist T-Zell-vermittelt: Glutenpeptide werden durch Gewebetransglutaminase deamidiert, wodurch starke MHC-Liganden für HLA-DQ2- oder HLA-DQ8-Moleküle entstehen. Autoreaktive T-Zellen erkennen diese von DQ2/DQ8 präsentierten, aus Gluten stammenden Epitope und lösen Th1- und Th17-Reaktionen aus, die zu einer Darmentzündung und Zottenatrophie führen. Etwa 30–40 % der Allgemeinbevölkerung tragen DQ2 oder DQ8, doch nur 3–5 % entwickeln eine Zöliakie, was darauf hindeutet, dass zusätzliche genetische und umweltbedingte Faktoren erforderlich sind.
HLA-DQ2/DQ8-Tests sind besonders nützlich zur Ausschlussdiagnostik: Das Fehlen von DQ2 und DQ8 schließt eine Zöliakie mit einem sehr hohen negativen Vorhersagewert (~100 %) im Wesentlichen aus. Ein negatives Ergebnis bei einem Patienten mit serologischen Hinweisen auf Zöliakie sollte zu einer Überprüfung der Diagnose führen. Positive Ergebnisse bestätigen das Vorliegen eines HLA-Risikos, stellen jedoch keine Diagnose einer Zöliakie dar; zusätzliche Untersuchungen (serologisch und endoskopisch) sind erforderlich. HLA-Tests sind besonders wertvoll bei Patienten, die bereits eine glutenfreie Diät einhalten (Serologie kann falsch negativ sein), bei Kindern unter 2 Jahren (Serologie weniger zuverlässig) und bei Verwandten ersten Grades von Zöliakiepatienten (10–15 % Populationsrisiko). Bei asymptomatischen Risikofamilienmitgliedern kann das Fehlen von DQ2/DQ8 zuverlässig die Notwendigkeit einer endoskopischen Untersuchung ausschließen.
Die HLA-DQ2/DQ8-Typisierung ist hilfreich zur Unterstützung der Diagnose und zum Ausschluss von Erkrankungen in Risikogruppen. Standard-Testpanels verfügen möglicherweise nur über begrenzte Möglichkeiten zur HLA-Typisierung.
HLA-Tests sind ein wirksames Mittel zum Ausschluss einer Zöliakie
Das Fehlen von HLA-DQ2 und HLA-DQ8 schließt eine Zöliakie mit einem sehr hohen negativen Vorhersagewert (~100 %) im Wesentlichen aus. Standard-Gentests umfassen möglicherweise keine umfassende Typisierung von HLA-DQA1 und HLA-DQB1. HLA-Tests haben jedoch Einschränkungen: Positive Ergebnisse bestätigen lediglich eine genetische Veranlagung, nicht das Vorliegen der Erkrankung, da 30–40 % der Allgemeinbevölkerung DQ2/DQ8 in sich tragen, aber nur 3–5 % eine Zöliakie entwickeln. Die Gesamtgenomsequenzierung erfasst Daten zu HLA-Varianten und ermöglicht so eine definitive HLA-DQ2/DQ8-Risikobewertung zur Unterstützung der Diagnose, für Familienscreenings und zum Ausschluss einer Zöliakie in diagnostischen Dilemmata.
Der HLA-Genotyp bestimmt das Zöliakie-Risiko und dient als Grundlage für das familiäre Screening
Patienten, die HLA-DQ2 oder HLA-DQ8 in sich tragen, haben ein genetisches Risiko für Zöliakie; diejenigen, die DQ2/DQ8-negativ sind, können beruhigt sein, dass eine Zöliakie äußerst unwahrscheinlich ist. In Familien mit einem bekannten Zöliakie-Patienten lässt sich durch eine HLA-DQ2/DQ8-Untersuchung bei Verwandten ersten Grades feststellen, wer ein genetisches Risiko trägt (und serologisch untersucht werden sollte) und wer nicht (und auf unnötige Überwachungsmaßnahmen verzichten kann). Bei Patienten, die sich bereits glutenfrei ernähren, hilft der HLA-Test, den Verdacht auf Zöliakie zu bestätigen, wenn die Serologie aufgrund der glutenfreien Ernährung negativ ausfällt. Durch die Dokumentation des HLA-Genotyps in der Krankenakte werden unnötige Ernährungseinschränkungen bei Nicht-Trägern vermieden und die Überwachung auf Träger mit echtem genetischem Risiko konzentriert.
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Inwiefern unterscheidet sich dies von einem DNA-Test für Verbraucher wie 23andMe oder AncestryDNA?
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