Katecholaminerge polymorphe ventrikuläre Tachykardie – plötzlicher Herztod während körperlicher Belastung oder emotionaler Belastung bei Kindern und jungen Erwachsenen mit strukturell normalem Herzen und normalem Ruhe-EKG.
RYR2 und CASQ2 stehen auf der Liste der obligatorischen Sekundärbefunde der ACMG-Richtlinie SF v3.2. Durch die Gesamtgenomsequenzierung lassen sich alle mit CPVT assoziierten genetischen Varianten identifizieren, was eine Behandlung ermöglicht, mit der ein plötzlicher Herztod verhindert werden kann, bevor er eintritt.
Katecholaminerge polymorphe ventrikuläre Tachykardie
Die katecholaminerge polymorphe ventrikuläre Tachykardie (CPVT) ist ein potenziell tödliches erbliches Arrhythmiesyndrom, das durch belastungsbedingte ventrikuläre Arrhythmien bei Personen mit strukturell normalem Herzen und normalem Ruhe-EKG gekennzeichnet ist. Bei körperlicher Belastung oder akutem emotionalem Stress lösen Katecholamin-Spitzen eine abnormale Kalziumfreisetzung aus dem sarkoplasmatischen Retikulum der Herzmuskelzellen aus, was zu einer ausgelösten ventrikulären Ektopie führt, die in eine bidirektionale oder polymorphe ventrikuläre Tachykardie und Kammerflimmern übergeht. CPVT betrifft etwa 1 von 10.000 Personen und ist für etwa 15 % der Fälle von unerklärlichem plötzlichem Herzstillstand bei Personen unter 40 Jahren mit normalem Herzen verantwortlich.
CPVT ist genetisch heterogen. Die häufigste Ursache sind autosomal-dominante pathogene Varianten im RYR2-Gen (Ryanodinrezeptor 2), das für den Kalziumfreisetzungskanal des sarkoplasmatischen Retikulums des Herzens kodiert und für etwa 60–70 % der CPVT-Fälle verantwortlich ist (CPVT1). RYR2 ist ein sehr großes Gen mit 105 Exons und über 300 dokumentierten pathogenen Varianten. Die autosomal-rezessive CPVT (CPVT2) wird durch pathogene Varianten im CASQ2-Gen (Calsequestrin 2) verursacht und macht etwa 3–5 % der Fälle aus. Weitere CPVT-assoziierte Gene sind TRDN (Triadin), CALM1, CALM2, CALM3, KCNJ2 (Timothy-Syndrom-assoziiert) und ANK2. Die CALM-Gene stehen nun auf der ACMG SF v3.2-Liste und gehören damit neben RYR2 und CASQ2 zu den obligatorischen Kandidaten für sekundäre Befunde.
Die Gefahr der CPVT liegt in ihrer trügerischen Normalität im Ruhezustand. Die standardmäßigen kardiologischen Untersuchungen – EKG, Echokardiogramm und Holter-Monitoring – zeigen bei CPVT-Patienten zwischen den Episoden durchweg normale Befunde. Die Erkrankung wird erst durch einen Belastungs-EKG-Test aufgedeckt, der die charakteristische bidirektionale oder polymorphe ventrikuläre Tachykardie auslöst. Viele Fälle werden erst diagnostiziert, nachdem ein Kind oder ein junger Erwachsener einen durch körperliche Belastung ausgelösten Herzstillstand überlebt hat oder nachdem ein Verwandter ersten Grades während körperlicher Belastung plötzlich verstorben ist. Eine Betablocker-Therapie (vorzugsweise mit Nadolol) reduziert die Arrhythmielast erheblich. Die Implantation eines ICD wird für Überlebende eines Herzstillstands oder bei Patienten mit Durchbrucharrhythmien unter optimaler medikamentöser Therapie empfohlen. Flecainid bietet in Kombination mit Betablockern einen zusätzlichen antiarrhythmischen Nutzen.
CPVT1 (RYR2, autosomal-dominant) ist die häufigste Form. CPVT2 (CASQ2, autosomal-rezessiv) ist seltener und verläuft oft schwerer. CALM1/2/3-Varianten verursachen ein phänotypisch überlappendes Syndrom mit zusätzlicher QT-Verlängerung.
RYR2 ist mit 105 Exons eines der größten Gene im menschlichen Genom. Standard-CPVT-Panels sequenzieren zwar RYR2 und CASQ2, können jedoch tiefe intronische Varianten und seltene strukturelle Umlagerungen in diesem riesigen Gen übersehen.
RYR2 mit seinen 105 Exons ist eines der Gene, deren vollständige Sequenzierung die größten Herausforderungen birgt – und übersehene Varianten haben fatale Folgen
Das RYR2-Gen erstreckt sich über 800 Kilobasen genomischer DNA und umfasst 105 kodierende Exons. Eine umfassende RYR2-Sequenzierung ist technisch anspruchsvoll, und bei einigen Genpanel-Designs wird in den an Hotspot-Exons angrenzenden intronischen Regionen eine reduzierte Abdeckung verwendet. Tiefe intronische RYR2-Varianten, die zu abnormen Spleißstellen führen, wurden bei CPVT-Patienten mit anfänglich negativen Panel-Ergebnissen dokumentiert. Die klinische Konsequenz einer übersehenen RYR2-Variante bei CPVT ist nicht nur ein Ärgernis – es ist ein ungeschützter junger Mensch, der ohne Diagnose oder Behandlung weiterhin Sport treibt, wobei jede Episode intensiver körperlicher Aktivität ein Risiko für einen Herzstillstand darstellt. Die Gesamtgenomsequenzierung bietet eine einheitliche Abdeckung über alle 105 RYR2-Exons und die flankierenden intronischen Sequenzen hinweg.
Eine „versteckte“ CPVT-Diagnose verändert alle Empfehlungen – Bewegung, Medikamente, ICD, Familien-Kaskadenuntersuchung
Sobald die Diagnose einer CPVT gestellt ist, erfolgt eine sofortige und umfassende Behandlung: Betablocker-Therapie (in der Regel Nadolol in der maximal verträglichen Dosis), Einschränkung der körperlichen Aktivität zur Vermeidung von starker Belastung, Verbot von Leistungssport, Erwägung einer ICD-Implantation sowie genetische Kaskadentests bei allen Verwandten ersten Grades. Jeder Verwandte ersten Grades, der positiv getestet wird, erfordert die gleiche Behandlung. Es ist dokumentiert, dass diese Kaskade Todesfälle bei Verwandten verhindert, die vor ihrem ersten klinischen Ereignis identifiziert wurden. Eine verpasste Diagnose – ein falsch-negatives Panel-Ergebnis, bei dem die Gene RYR2, CASQ2 oder die CALM-Gene nicht vollständig untersucht wurden – verzögert all diese schützenden Maßnahmen, bis es zu einem Herzstillstand kommt.
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Häufig gestellte Fragen zur Gesamtgenomsequenzierung.
Was ist der Unterschied zwischen einer Gesamtgenomsequenzierung und einem gezielten Gentest?
Gezielte Gentests – einschließlich der üblichen Panels für erblich bedingten Krebs – untersuchen eine vordefinierte Liste bekannter Varianten in einer bestimmten Gruppe von Genen. Sie sind darauf ausgelegt, genau das zu finden, wonach sie bereits suchen. Bei der Gesamtgenomsequenzierung wird Ihr gesamtes Genom untersucht: alle 6 Milliarden Basenpaare, jedes Gen, jede Region zwischen den Genen. Eine in JAMA Oncology veröffentlichte Studie der Mayo Clinic ergab, dass bei Standardtests mehr als die Hälfte der Patienten mit vererbten Krebsmutationen übersehen wurde. Der Genomtest verfügt über keine festgelegte Liste.
Was erhalte ich, wenn meine Ergebnisse vorliegen?
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Was passiert, wenn eine klinisch relevante Variante gefunden wird?
Sollte eine pathogene oder wahrscheinlich pathogene Variante festgestellt werden, wird diese in Ihrem für Ärzte bestimmten Bericht deutlich gekennzeichnet und mit klinischem Kontext, veröffentlichten wissenschaftlichen Erkenntnissen sowie empfohlenen nächsten Schritten versehen. Wir empfehlen Ihnen, alle klinisch bedeutsamen Befunde mit Ihrem Arzt oder einem genetischen Berater zu besprechen, der Sie bei Entscheidungen bezüglich der Nachsorge, der Risikominderung oder der Kaskadenuntersuchung für Familienangehörige beraten kann.
Inwiefern unterscheidet sich dies von einem DNA-Test für Verbraucher wie 23andMe oder AncestryDNA?
DNA-Tests für Verbraucher verwenden Genotypisierungs-Chips, die weniger als 0,1 % Ihres Genoms auslesen – eine winzige vorab ausgewählte Gruppe häufiger Varianten. Sie sind auf die Ermittlung der Abstammung und auf Merkmale auf Populationsebene optimiert, nicht auf klinische genetische Befunde. Der Dante-Genomtest sequenziert 100 % Ihres Genoms mit einer 30-fachen Abdeckung, dem gleichen Standard, der auch in der klinischen Diagnostik verwendet wird. Die beiden Tests sind hinsichtlich Umfang, Methodik oder klinischem Nutzen nicht vergleichbar.
Wie lange dauert es, bis Ergebnisse vorliegen, und wie werden diese übermittelt?
Ihr Entnahmeset wird innerhalb von 48 Stunden nach der Bestellung versandt. Sobald Ihre Probe in unserem CLIA-zertifizierten Labor eintrifft, dauern die Sequenzierung und Analyse 6–8 Wochen. Die Ergebnisse werden sicher an Ihren Genome Manager übermittelt, wo Sie auf Ihre Berichte zugreifen, diese mit Ihrem Arzt teilen und automatische Benachrichtigungen erhalten können, sobald neue Erkenntnisse anhand Ihres Genoms validiert wurden.
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