Die Canavan-Krankheit – eine tödlich verlaufende, fortschreitende Leukodystrophie, für die es keine Behandlung gibt und bei der die einzige Möglichkeit zur Intervention die Prävention durch Träger-Screening ist; die Trägerhäufigkeit liegt in aschkenasischen jüdischen Bevölkerungsgruppen bei 1 zu 40.
Bei der Gesamtgenomsequenzierung wird das gesamte ASPA-Gen sequenziert, wodurch alle pathogenen Varianten identifiziert werden – einschließlich der seltenen, nicht-aschkenasischen Allele, die von Panels, die für das Screening auf aschkenasische Träger konzipiert sind, übersehen werden –, um eine genaue Beratung zum Fortpflanzungsrisiko für alle ethnischen Gruppen zu ermöglichen.
Canavan-Krankheit
Die Canavan-Krankheit ist eine autosomal-rezessive Leukodystrophie, die durch pathogene Varianten im ASPA-Gen (Aspartoacylase) auf Chromosom 17p13.2 verursacht wird. Das ASPA-Gen kodiert für das Enzym Aspartoacylase, das N-Acetylaspartat (NAA) im Gehirn hydrolysiert. Ein Mangel an Aspartoacylase führt zu einer Anreicherung von NAA, was die Myelinbildung beeinträchtigt und eine fortschreitende schwammartige Degeneration der weißen Substanz verursacht. Die klassische Canavan-Krankheit manifestiert sich im Säuglingsalter: Die Entwicklungsrückschritte beginnen im Alter von 3 bis 6 Monaten mit Makrozephalie, schwerer Hypotonie, schlechter Kopfkontrolle, fortschreitendem Verlust motorischer Meilensteine, Sehstörungen und Krampfanfällen. Es gibt keine wirksame Behandlung, und betroffene Kinder sterben typischerweise in den ersten zehn Lebensjahren.
Die Canavan-Krankheit tritt in der aschkenasischen jüdischen Bevölkerung deutlich häufiger auf. Zwei pathogene Varianten machen den überwiegenden Teil der aschkenasischen Krankheitsallele aus: p.Glu285Ala (E285A) und p.Tyr231Ter (Y231X), die zusammen etwa 97–98 % der pathogenen ASPA-Allele bei Aschkenasim ausmachen. Die kombinierte Trägerhäufigkeit bei aschkenasischen Juden liegt bei etwa 1 zu 40–55, was diese Erkrankung neben Tay-Sachs, Morbus Gaucher, Fanconi-Anämie, Bloom-Syndrom und anderen zu einer der Erkrankungen mit höchster Priorität für aschkenasische Träger-Screening-Programme macht. In nicht-aschkenasischen Populationen liegt die Trägerhäufigkeit bei etwa 1 zu 300–400, wobei ein breiteres und weniger gut charakterisiertes Spektrum seltener ASPA-Varianten vorliegt, was das auf zwei Varianten beschränkte aschkenasische Panel für ein pan-ethnisches Träger-Screening unzureichend macht.
Das Träger-Screening für die Canavan-Krankheit ermöglicht es Risikopaaren – bei denen beide Partner Träger sind –, auf genetische Präimplantationsdiagnostik (PGT-M) im Rahmen einer IVF, auf pränatale Diagnostik mittels Chorionzottenbiopsie oder Amniozentese oder auf eine fundierte Entscheidung über die Fortpflanzung zurückzugreifen. Die Gentherapie unter Verwendung von AAV-Vektoren zur Verabreichung von funktionsfähigem ASPA an das ZNS hat in frühen klinischen Studien eine gewisse biochemische Wirksamkeit gezeigt, jedoch noch keine signifikante klinische Verbesserung bei betroffenen Patienten bewirkt. Die Canavan-Krankheit dient als Paradebeispiel für den Wert von Träger-Screening-Programmen – in Ermangelung einer wirksamen Behandlung ist die Prävention durch die Identifizierung von Trägerpaaren die einzige Maßnahme, die die Ergebnisse zuverlässig verändert.
Panels mit zwei Varianten erkennen 97–98 % der aschkenasischen ASPA-Allele, weisen jedoch in nicht-aschkenasischen Populationen eine geringe Sensitivität auf. Für ein genaues Träger-Screening bei allen ethnischen Gruppen ist eine vollständige Sequenzierung des ASPA-Gens erforderlich.
Paare, die nicht aschkenasische Träger sind, werden von ASPA-Panels mit zwei aschkenasischen Varianten nicht erfasst
Trägerscreening-Programme für die Canavan-Krankheit, die für aschkenasische jüdische Bevölkerungsgruppen konzipiert sind, testen auf E285A und Y231X – die beiden Varianten, die etwa 97–98 % der pathogenen ASPA-Allele bei Aschkenasim ausmachen. Werden diese Testpanels bei nicht-aschkenasischen Personen – oder bei gemischten aschkenasisch-nicht-aschkenasischen Paaren – angewendet, ist die Sensitivität deutlich geringer. Es gibt dokumentierte Fälle von nicht-aschkenasischen Paaren, bei denen ein Partner im Aschkenasi-Panel als Träger positiv getestet wurde und der andere negativ, die jedoch anschließend ein betroffenes Kind bekamen, weil der nicht-aschkenasische Partner eine seltene ASPA-Variante trug, die nicht in dem begrenzten Panel enthalten war. Die Gesamtgenomsequenzierung liest die vollständige ASPA-Kodierungssequenz aus und bietet unabhängig von der Abstammung eine gleichwertige Sensitivität.
Die Ergebnisse von Trägeruntersuchungen vor der Schwangerschaft eröffnen das gesamte Spektrum an Möglichkeiten der Familienplanung – Ergebnisse während der Schwangerschaft schränken die verfügbaren Optionen ein
Paare, bei denen vor der Empfängnis festgestellt wurde, dass sie Träger des Canavan-Gens sind, haben Zugang zu allen verfügbaren Reproduktionsoptionen: IVF mit PGT-M (garantierte Auswahl eines nicht betroffenen Embryos), natürliche Empfängnis mit pränataler Diagnose mittels Chorionzottenbiopsie oder Amniozentese, Spender-Keimzellen, Adoption oder die Akzeptanz des Risikos. Paare, die erst nach der Empfängnis das Ergebnis ihrer Trägeruntersuchung erhalten, sind auf die pränatale Diagnose und den Abbruch oder die Fortsetzung der Schwangerschaft beschränkt – eine Reihe von Entscheidungen, die eingeschränkter und oft emotional schwieriger ist. Das Träger-Screening vor der Empfängnis mittels Gesamtgenomsequenzierung liefert Ergebnisse im idealen Zeitfenster für eine umfassend informierte Reproduktionsplanung.
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Häufig gestellte Fragen zur Gesamtgenomsequenzierung.
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Sollte eine pathogene oder wahrscheinlich pathogene Variante festgestellt werden, wird diese in Ihrem für Ärzte bestimmten Bericht deutlich gekennzeichnet und mit klinischem Kontext, veröffentlichten wissenschaftlichen Erkenntnissen sowie empfohlenen nächsten Schritten versehen. Wir empfehlen Ihnen, alle klinisch bedeutsamen Befunde mit Ihrem Arzt oder einem genetischen Berater zu besprechen, der Sie bei Entscheidungen bezüglich der Nachsorge, der Risikominderung oder der Kaskadenuntersuchung für Familienangehörige beraten kann.
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Wie lange dauert es, bis Ergebnisse vorliegen, und wie werden diese übermittelt?
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