Das Birt-Hogg-Dubé-Syndrom – ein erbliches Syndrom, bei dem ein Spontanpneumothorax, Hautfibrofolikulome und ein Nierenzellkarzinom gemeinsam auftreten und das jahrelang häufig fälschlicherweise auf separate, nicht miteinander in Zusammenhang stehende Erkrankungen zurückgeführt wurde.
Durch die Gesamtgenomsequenzierung lassen sich alle pathogenen FLCN-Varianten identifizieren, wodurch eine Diagnose gestellt wird, die drei scheinbar nicht miteinander in Zusammenhang stehende Erkrankungen – Lungenzysten, Hauttumoren und Nierenkrebs – zu einem einzigen, behandelbaren erblichen Syndrom zusammenfasst.
Birt-Hogg-Dubé-Syndrom
Das Birt-Hogg-Dubé-Syndrom (BHD) ist ein autosomal-dominant vererbtes Tumorsyndrom, das durch pathogene Keimbahnvarianten im FLCN-Gen (Folliculin) auf Chromosom 17p11.2 verursacht wird. Das FLCN-Gen kodiert für Folliculin, einen Tumorsuppressor, der den mTOR-Signalweg reguliert. BHD ist durch drei Hauptmerkmale gekennzeichnet: multiple kutane Fibrofolikulome (gutartige Haarfollikelhamartome, die als kleine weiße Papeln im Gesicht, am Hals und am oberen Rumpf auftreten), Lungenzysten mit dem Risiko eines spontanen Pneumothorax und Nierenzellkarzinome – meist ein charakteristischer histologischer Hybrid aus onkozytischen und chromophoben Zellen, der für BHD einzigartig ist, obwohl auch klarzellige und andere Subtypen vorkommen.
Bei etwa 27–34 % der Träger pathogener FLCN-Varianten entwickelt sich ein Nierenzellkarzinom, wobei das mediane Erkrankungsalter bei 48 Jahren liegt – deutlich jünger als bei sporadischem Nierenzellkarzinom. Die charakteristischen histologischen Merkmale des BHD-assoziierten Nierenzellkarzinoms – chromophobe, onkozytäre und hybride Varianten – unterscheiden sich von den meist verbreiteten sporadischen klarzelligen Nierenzellkarzinomen und können den Pathologen dazu veranlassen, nach einer Nephrektomie den Verdacht auf BHD in Betracht zu ziehen. Ein spontaner Pneumothorax tritt bei etwa 24 % der BHD-Träger auf, etwa siebenmal häufiger als in der Allgemeinbevölkerung, und die Rezidivraten sind hoch. Bei der überwiegenden Mehrheit der FLCN-Träger sind auf der Thorax-CT Lungenzysten zu erkennen, auch ohne symptomatischen Pneumothorax.
Die diagnostische Herausforderung bei BHD liegt im Krankheitsbild. Bei Patienten, die mit einem spontanen Pneumothorax vorstellig werden – insbesondere bei Patienten unter 40 Jahren, mit wiederkehrenden Episoden oder mit Pneumothorax in der Familienanamnese – wird BHD möglicherweise ohne genomische Untersuchung lediglich als „idiopathischer spontaner Pneumothorax“ eingestuft. Diese Patienten werden dann nicht renaler Überwachung unterzogen und entwickeln ohne präventive Überwachung ein Nierenzellkarzinom. Ebenso können Patienten mit charakteristischen Fibrofolikulomen, die keinen mit BHD vertrauten Dermatologen haben, Biopsien mit einer generischen Diagnose von Fibromatose oder Angiofibromatose erhalten. Zu den pathogenen FLCN-Varianten gehören Mononukleotid-C-Insertionsdeletionen im Exon 11 (ein Hotspot, der etwa 50 % der pathogenen Varianten ausmacht), Missense-Varianten, Nonsense-Varianten und große genomische Deletionen.
Große genomische Deletionen im FLCN-Gen werden von Standard-Sequenzierungs-Panels übersehen. Der Hotspot in Exon 11 macht 50 % der Varianten aus, während die übrigen 50 % nur durch eine vollständige Genanalyse nachgewiesen werden können.
Große FLCN-Deletionen sind für einen erheblichen Teil der BHD-Fälle verantwortlich – und erfordern eine Kopienzahlanalyse, um sie nachzuweisen
Etwa 10–15 % der pathogenen FLCN-Varianten sind große genomische Deletionen, die sich über ein oder mehrere Exons erstrecken. Diese werden bei Standardverfahren wie der Sanger-Sequenzierung oder Next-Generation-Sequenzierungs-Panels, die keine spezielle Analyse von Kopienzahlvarianten beinhalten, nicht erkannt. Im Zusammenhang mit BHD bedeutet eine übersehene große FLCN-Deletion bei einem Patienten mit rezidivierendem Pneumothorax, dass dieser niemals die Nierenüberwachung erhält, durch die ein Nierenzellkarzinom (RCC) in einem chirurgisch heilbaren Stadium erkannt werden könnte. Die Gesamtgenomsequenzierung sequenziert gleichzeitig alle FLCN-Exons, erkennt Kopienzahlvarianten über den gesamten FLCN-Locus hinweg und ermittelt das vollständige Variantenprofil – und liefert so die definitive molekulare Diagnose in einem einzigen Test.
Die Bestätigung von BHD fasst drei besorgniserregende Diagnosen zu einem überschaubaren erblichen Syndrom zusammen
Ein BHD-Patient ohne Diagnose wird möglicherweise von einem Pneumologen wegen eines „wiederkehrenden idiopathischen Pneumothorax“, von einem Dermatologen wegen „Fibrofolikulomen unklarer Bedeutung“ und von einem Urologen wegen einer „zufällig entdeckten Nierenerkrankung“ betreut – drei getrennte Behandlungswege ohne jegliche Abstimmung. Nach molekularer Bestätigung des FLCN-Gens werden diese drei Befunde zu einem erblichen Syndrom zusammengefasst, für das ein einziges koordiniertes Überwachungsprotokoll gilt: jährliche Nierenultraschalluntersuchung oder abwechselnd MRT/CT alle 3 Jahre (NCCN-Empfehlung), dermatologische Untersuchung, pulmonologische Untersuchung und kaskadierende Familientests. Diese Integration der Versorgung ist erst nach Feststellung der molekularen Diagnose möglich.
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