Das BAP1-Tumorprädispositionssyndrom – ein kürzlich beschriebenes erbliches Krebssyndrom mit hoher Penetranz, bei dem eine Genvariante gleichzeitig für vier verschiedene Krebsarten prädisponiert, von denen viele in der Allgemeinbevölkerung äußerst selten sind.
Durch eine Gesamtgenomsequenzierung werden pathogene Varianten des Gens BAP1 – die in der ACMG SF v3.2-Liste aufgeführt sind – bei einem Syndrom identifiziert, bei dem ein einziges genetisches Befund die Überwachung auf Aderhautmelanom, Mesotheliom, Hautmelanom und Nierenzellkarzinom auslöst.
BAP1-Tumorprädispositionssyndrom
Das BAP1-Tumorprädispositionssyndrom (BAP1-TPDS) ist ein autosomal-dominant vererbtes Krebssyndrom, das durch pathogene Keimbahnvarianten im BAP1-Gen (BRCA1-assoziiertes Protein 1) auf Chromosom 3p21.1 verursacht wird. BAP1 ist eine Deubiquitinase, die eine Rolle bei der Chromatin-Remodellierung, der DNA-Schadensreaktion und der Zellzykluskontrolle spielt. Keimbahn-pathogene Varianten im BAP1-Gen wurden erst ab 2011 systematisch charakterisiert – das Syndrom ist relativ neu beschrieben, was bedeutet, dass in vielen betroffenen Familien über Generationen hinweg mehrere ungewöhnliche Krebserkrankungen auftraten, ohne dass eine erbliche Erklärung vorlag. BAP1-TPDS gilt heute als Multi-Tumor-Prädispositionssyndrom mit hoher Penetranz.
Das Spektrum der Tumoren bei BAP1-TPDS ist charakteristisch – Träger haben ein deutlich erhöhtes Risiko für: das Aderhautmelanom (Augenmelanom, das die Aderhaut, die Iris und den Ziliarkörper betrifft; >50-faches Risiko im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung), malignes Pleuramesotheliom (eine seltene Krebsart, die stark mit Asbestexposition assoziiert ist und mittlerweile auch bei BAP1-Trägern mit minimaler oder gar keiner Asbestexposition auftritt), Hautmelanom (multiple primäre Melanome, oft mit charakteristischen melanozytären, BAP1-mutierten atypischen intradermalen Tumoren – „BAPoma“-Läsionen) und Nierenzellkarzinom (insbesondere klarzellige und chromophobe Subtypen). Jede dieser Krebsarten ist für sich genommen selten; ihr gemeinsames Auftreten in einer Familie ist das epidemiologische Signal, das BAP1-TPDS identifiziert hat.
Die klinischen Auswirkungen einer molekularen BAP1-Diagnose sind unmittelbar und betreffen mehrere Fachgebiete. Bei der Diagnose werden eine jährliche augenärztliche Untersuchung einschließlich Funduskopie (Überwachung auf Aderhautmelanom), eine jährliche dermatologische Untersuchung mit Dermatoskopie (Überwachung auf Hautmelanom und BAP-Tumor), eine Nierenbildgebung ab dem dritten bis vierten Lebensjahrzehnt (Überwachung auf Nierenzellkarzinom), die Erwägung einer jährlichen Thoraxbildgebung (Überwachung auf Mesotheliom bei exponierten Trägern) sowie Kaskadentests aller Verwandten ersten Grades eingeleitet. Entscheidend ist, dass das BAP1-assoziierte Mesotheliom als eigenständige klinische Entität anerkannt wird, die sich vom asbestinduzierten Mesotheliom unterscheidet – BAP1-Mesotheliom-Patienten sind tendenziell jünger, haben eine längere Überlebenszeit nach der Diagnose und können unterschiedliche Chemotherapie-Ansprechprofile aufweisen.
BAP1 wurde erst nach 2011 als Gen für erblichen Krebs anerkannt und ist in vielen älteren Testpanels für erblichen Krebs nicht enthalten. Familien mit Aderhautmelanom, Mesotheliom oder ungewöhnlichen Krebshäufungen könnten BAP1-TPDS aufweisen, ohne jemals angemessen getestet worden zu sein.
BAP1 fehlt in älteren genetischen Krebs-Testsets – Familien mit ungewöhnlicher Krebsgeschichte wurden nie getestet
Die systematische Charakterisierung von BAP1-TPDS begann erst im Jahr 2011. Viele Familien mit pathogenen BAP1-Varianten erhielten im vorangegangenen Jahrzehnt genetische Krebs-Panel-Untersuchungen, die BAP1 nicht enthielten. Personen mit einer Familienanamnese, die Uvealmelanom, Mesotheliom oder eine ungewöhnliche Häufung von Melanomen und Nierenkrebs umfasst – das typische BAP1-Tumorspektrum –, haben möglicherweise negative Panel-Ergebnisse aus Tests vor 2011 oder aus Panels erhalten, die BAP1 nie in ihre Genliste aufgenommen haben. Die Gesamtgenomsequenzierung untersucht das gesamte Genom und identifiziert pathogene BAP1-Varianten unabhängig davon, wann die Sequenzierung durchgeführt wurde, ohne Einschränkung durch eine vordefinierte Genliste.
Ein bestätigtes BAP1-Ergebnis löst vier gleichzeitige Krebsüberwachungsprotokolle aus
Im Gegensatz zu erblichen Krebssyndromen, bei denen ein einzelnes Gen vor allem für eine bestimmte Krebsart prädisponiert, erfordert das BAP1-TPDS eine koordinierte Vorsorge für vier verschiedene Krebsarten – das Aderhautmelanom (Augenheilkunde), das Hautmelanom (Dermatologie), das Nierenzellkarzinom (Urologie/Radiologie) und das Mesotheliom (Pneumologie/Onkologie). Diese fachübergreifende Koordination beginnt mit der ersten molekularen Diagnose und wird lebenslang jährlich fortgesetzt. Jede Überwachungsmaßnahme zielt auf eine Krebsart ab, die nicht in den Standard-Bevölkerungsscreenings enthalten ist – kein bestehendes allgemeines Krebs-Screening-Programm deckt das Aderhautmelanom ab, und das Mesotheliom-Screening ist bei nicht diagnostizierten BAP1-Trägern nicht Standard. Eine molekulare Diagnose ist die Voraussetzung für die Aktivierung dieses Überwachungsnetzwerks für mehrere Organe.
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Häufig gestellte Fragen zur Gesamtgenomsequenzierung.
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