ATM-assoziiertes erbliches Krebsrisiko – ein Gen für die Reparatur von DNA-Schäden, das auf der ACMG-Liste der sekundären Befunde aufgeführt ist, ein erhöhtes Risiko für Brust-, Bauchspeicheldrüsen- und Prostatakrebs mit sich bringt und die Empfindlichkeit gegenüber PARP-Inhibitoren und einer Platin-Chemotherapie direkt beeinflusst.
Bei der Gesamtgenomsequenzierung werden alle 66 ATM-Exons gleichzeitig sequenziert – dies ist die einzige Möglichkeit, das gesamte Spektrum der ATM-Varianten zuverlässig zu erfassen, einschließlich der großen Deletionen und der tief intronischen Varianten, die bei Standard-Krebs-Panel-Tests systematisch untererfasst werden.
Erbliches Krebsrisiko bei ATM
Das ATM-Gen (Ataxia-Telangiectasia-Mutant) kodiert für eine Serin-Threonin-Proteinkinase, die als Hauptregulator der Reaktion auf DNA-Doppelstrangbrüche fungiert. Biallelische pathogene ATM-Varianten verursachen Ataxia-Telangiectasia (AT), eine seltene, schwere Multisystemerkrankung, die durch zerebelläre Ataxie, okulomotorische Apraxie, Immundefekt, Teleangiektasien und ein deutlich erhöhtes Krebsrisiko – insbesondere für lymphatische Malignome – gekennzeichnet ist. Heterozygote pathogene ATM-Varianten, die bei etwa 0,5–1 % der Allgemeinbevölkerung vorkommen, sind mit einem weniger schweren, aber klinisch signifikanten Krebsprädispositionssyndrom assoziiert, das erst in den letzten Jahren durch groß angelegte populationsgenomische Studien genau charakterisiert wurde.
Heterozygote Träger des ATM-Gens haben ein geschätztes lebenslanges Brustkrebsrisiko von 20–25 % (im Vergleich zu etwa 12 % im Bevölkerungsdurchschnitt), wobei die NCCN-Leitlinien für betroffene Personen eine verstärkte Brustkrebsüberwachung (jährliche Brust-MRT ab dem 40. Lebensjahr) empfehlen. ATM-Träger haben zudem ein erhöhtes Risiko für Bauchspeicheldrüsenkrebs (ca. 5–7 % im Laufe des Lebens, verglichen mit ~1,5 % im Bevölkerungsdurchschnitt), ein erhöhtes Risiko für Prostatakrebs bei Männern (insbesondere für hochgradige Erkrankungen) sowie ein potenziell erhöhtes Risiko für Darm- und Eierstockkrebs. ATM ist nun in der Liste der sekundären Befunde der ACMG SF v3.2 enthalten, was den Konsens widerspiegelt, dass bei identifizierten Trägern umsetzbare Änderungen im klinischen Management gerechtfertigt sind.
ATM hat direkte Auswirkungen, die über die Risikostratifizierung bei Krebs hinausgehen – es handelt sich um einen theranostischen Biomarker. Krebserkrankungen, die bei Patienten mit ATM-Defekt auftreten, reagieren möglicherweise besonders empfindlich auf Wirkstoffe, die Defekte im DNA-Reparaturweg ausnutzen: PARP-Inhibitoren, eine Platin-Chemotherapie sowie ATM-Kinase-Inhibitoren, die sich derzeit in klinischen Studien befinden. Der Keimbahn-ATM-Status beeinflusst mittlerweile Entscheidungen zur Krebsbehandlung – Olaparib ist von der FDA für metastasierten kastrationsresistenten Prostatakrebs bei Patienten mit pathogenen ATM-Varianten zugelassen, und in klinischen Studien werden PARP-Inhibitor-Kombinationen für Bauchspeicheldrüsenkrebs bei ATM-Trägern evaluiert. Diese doppelte Rolle – Management des erblichen Krebsrisikos und Auswahl der Behandlung – macht eine vollständige ATM-Genotypisierung zunehmend dringlich.
ATM ist ein Gen mit 66 Exons, für das über 3.000 Varianten dokumentiert sind. Viele der gemeldeten ATM-Varianten sind Varianten von unklarer Bedeutung – um sie richtig zu interpretieren, ist eine vollständige Gensequenzierung im funktionellen Kontext erforderlich.
Das ATM-Gen umfasst 66 Exons und Tausende von Varianten – bei begrenzten Testpanels werden seltene pathogene Allele häufig übersehen
Das ATM-Gen ist eines der größten Krebsprädispositionsgene und erstreckt sich über 150 Kilobasen mit 66 kodierenden Exons. Es wurden über 3.000 ATM-Sequenzvarianten dokumentiert, von denen die meisten Missense-Varianten von unklarer Bedeutung sind. Trunkierende Varianten (Nonsense-, Frameshift- und essentielle Spleißstellenvarianten) werden bei ihrer Identifizierung definitiv als pathogen eingestuft. Große ATM-Deletionen – die nur durch Kopienzahlvariantenanalyse nachweisbar sind – machen einen bedeutenden Anteil der pathogenen ATM-Varianten in familiären Krebsfällen aus und werden durch Standard-Panel-Sequenzierung nicht zuverlässig erkannt. Die Gesamtgenomsequenzierung deckt alle 66 Exons mit gleichzeitiger Kopienzahlvariantenanalyse ab und erfasst so das gesamte Spektrum der ATM-Varianten.
Der ATM-Status in der Keimbahn bestimmt nun die Eignung für eine Behandlung mit PARP-Inhibitoren bei Prostatakrebs
Die FDA hat Olaparib (Lynparza) und Rucaparib (Rubraca) für metastasierten kastrationsresistenten Prostatakrebs bei Patienten mit pathogenen ATM-Varianten sowie BRCA1/2-Varianten zugelassen. Durch diese Zulassung ermöglichen Keimbahn-ATM-Tests nun direkt die Einleitung einer Behandlung bei Prostatakrebspatienten – ein Patient, der bei einer vollständigen Genanalyse ATM-positiv getestet wird, kann für eine Monotherapie mit einem PARP-Inhibitor anstelle einer Chemotherapie in Frage kommen. In klinischen Studien werden PARP-Inhibitoren zudem speziell bei ATM-positivem Pankreaskarzinom der Keimbahn untersucht (ein Setting, in dem es nur sehr wenige zugelassene Optionen gibt). Eine vollständige ATM-Genotypisierung – und nicht ein Teilpanel, bei dem seltene trunkierende oder strukturelle Varianten übersehen werden könnten – ist erforderlich, um den somatischen Status genau vom Keimbahnstatus zu unterscheiden und die Eignung für eine Behandlung zu beurteilen.
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Häufig gestellte Fragen zur Gesamtgenomsequenzierung.
Was ist der Unterschied zwischen einer Gesamtgenomsequenzierung und einem gezielten Gentest?
Gezielte Gentests – einschließlich der üblichen Panels für erblich bedingten Krebs – untersuchen eine vordefinierte Liste bekannter Varianten in einer bestimmten Gruppe von Genen. Sie sind darauf ausgelegt, genau das zu finden, wonach sie bereits suchen. Bei der Gesamtgenomsequenzierung wird Ihr gesamtes Genom untersucht: alle 6 Milliarden Basenpaare, jedes Gen, jede Region zwischen den Genen. Eine in JAMA Oncology veröffentlichte Studie der Mayo Clinic ergab, dass bei Standardtests mehr als die Hälfte der Patienten mit vererbten Krebsmutationen übersehen wurde. Der Genomtest verfügt über keine festgelegte Liste.
Was erhalte ich, wenn meine Ergebnisse vorliegen?
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Was passiert, wenn eine klinisch relevante Variante gefunden wird?
Sollte eine pathogene oder wahrscheinlich pathogene Variante festgestellt werden, wird diese in Ihrem für Ärzte bestimmten Bericht deutlich gekennzeichnet und mit klinischem Kontext, veröffentlichten wissenschaftlichen Erkenntnissen sowie empfohlenen nächsten Schritten versehen. Wir empfehlen Ihnen, alle klinisch bedeutsamen Befunde mit Ihrem Arzt oder einem genetischen Berater zu besprechen, der Sie bei Entscheidungen bezüglich der Nachsorge, der Risikominderung oder der Kaskadenuntersuchung für Familienangehörige beraten kann.
Inwiefern unterscheidet sich dies von einem DNA-Test für Verbraucher wie 23andMe oder AncestryDNA?
DNA-Tests für Verbraucher verwenden Genotypisierungs-Chips, die weniger als 0,1 % Ihres Genoms auslesen – eine winzige vorab ausgewählte Gruppe häufiger Varianten. Sie sind auf die Ermittlung der Abstammung und auf Merkmale auf Populationsebene optimiert, nicht auf klinische genetische Befunde. Der Dante-Genomtest sequenziert 100 % Ihres Genoms mit einer 30-fachen Abdeckung, dem gleichen Standard, der auch in der klinischen Diagnostik verwendet wird. Die beiden Tests sind hinsichtlich Umfang, Methodik oder klinischem Nutzen nicht vergleichbar.
Wie lange dauert es, bis Ergebnisse vorliegen, und wie werden diese übermittelt?
Ihr Entnahmeset wird innerhalb von 48 Stunden nach der Bestellung versandt. Sobald Ihre Probe in unserem CLIA-zertifizierten Labor eintrifft, dauern die Sequenzierung und Analyse 6–8 Wochen. Die Ergebnisse werden sicher an Ihren Genome Manager übermittelt, wo Sie auf Ihre Berichte zugreifen, diese mit Ihrem Arzt teilen und automatische Benachrichtigungen erhalten können, sobald neue Erkenntnisse anhand Ihres Genoms validiert wurden.
Wir arbeiten weltweit mit Patientenorganisationen zusammen.
Dante Labs arbeitet mit Patientenorganisationen jeder Größe zusammen – sei es im Bereich des erblichen Krebsrisikos bei ATM oder bei anderen Erkrankungen, ob selten oder weit verbreitet. Wir unterstützen Gruppen in jedem Land, einschließlich virtueller Patientenorganisationen.
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