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Krankheitsbericht · Kardiovaskulär

Aortenaneurysma

Die Ganzgenom-Sequenzierung identifiziert Varianten in FBN1, TGFBR1, MYH11 und weiteren Gefäßgenen. Dies ermöglicht Überwachungsprotokolle und eine fundierte chirurgische Planung bei erblichen Aortenerkrankungen.

Ein Krankheitsbericht sucht nach seltenen Varianten, von denen bekannt ist, dass sie die Erkrankungen verursachen, die er abdeckt.

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Über condition

Eine lokalisierte, krankhafte Erweiterung der Aorta, die durch eine Schwächung der Gefäßwand verursacht wird und das Risiko einer Ruptur birgt. Rund 20–30 % der Fälle stehen im Zusammenhang mit einer erblichen Veranlagung.

Erbliche Erkrankungen der thorakalen Aorta umfassen eine Gruppe von Krankheitsbildern, die für thorakale Aortenaneurysmen und Aortendissektionen (TAAD) prädisponieren. Dabei handelt es sich um einen lebensbedrohlichen Notfall, bei dem die Aortenwand einreißt und es zu massiven Blutungen kommt. Etwa 20 % der thorakalen Aortenaneurysmen haben eine familiäre Grundlage. Varianten in FBN1 verursachen das Marfan-Syndrom (Prävalenz etwa 1 zu 5.000), das Aorta, Augen und Skelett betrifft. Varianten in TGFBR1 verursachen das Loeys-Dietz-Syndrom, das sich durch einen aggressiven Aortenbefall mit frühem Beginn, craniofaciale Merkmale und eine erhöhte Gewebebrüchigkeit auszeichnet. Varianten in MYH11 verursachen eine familiäre nicht-syndromale TAAD, häufig zusammen mit einem offenen Ductus arteriosus. Alle drei werden autosomal-dominant vererbt. Eine Aortendissektion kann ohne Vorwarnung auftreten, auch bei Aortendurchmessern, die in der Allgemeinbevölkerung als unbedenklich gelten. Dies gilt insbesondere für das Loeys-Dietz-Syndrom, bei dem eine aggressive Aortenerweiterung und Dissektion bereits bei verhältnismäßig geringen Aortendurchmessern auftreten können.

FBN1 kodiert für Fibrillin-1, einen wichtigen strukturellen Bestandteil der Mikrofibrillen der extrazellulären Matrix. Pathogene Varianten schwächen das Bindegewebe und stören die Signalübertragung des transformierenden Wachstumsfaktors Beta (TGF-β), was zu einer fortschreitenden Erweiterung der Aortenwurzel führt. Mehr als 3.000 FBN1-Varianten sind bisher katalogisiert. TGFBR1 kodiert für einen TGF-β-Rezeptor vom Typ I. Varianten mit Funktionsverlust erhöhen paradoxerweise die TGF-β-Signalübertragung in der Aortenwand und fördern so die Bildung aggressiverer Aneurysmen. MYH11 kodiert für die schwere Kette des glatten Muskelmyosins. Varianten beeinträchtigen die Kontraktion der glatten Gefäßmuskelzellen und schwächen damit die Integrität der Aortenwand. Insgesamt elf Gene sind mit einem gesicherten, hochpenetranten TAAD-Risiko assoziiert. Drei davon (FBN1, TGFBR1 und MYH11) erklären jedoch den größten Teil der erblichen Fälle.

Die Bestätigung einer erblichen Aortenerkrankung verändert das Management hin zu einer konsequenten Prävention. Bei FBN1-assoziierten Erkrankungen dient eine regelmäßige Bildgebung (Echokardiographie oder CT/MRT) der Überwachung des Durchmessers der Aortenwurzel. Betablocker oder Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten verlangsamen die Aortenerweiterung und verzögern eine Dissektion. Eine prophylaktische Ersatzoperation der Aortenwurzel wird angeboten, sobald die Aortenwurzel einen bestimmten Schwellenwert erreicht: bei FBN1 typischerweise 5,0–5,5 cm, bei TGFBR1 hingegen deutlich früher (etwa 5,0 cm), da das Dissektionsrisiko bei kleineren Durchmessern höher ist. Genspezifische Schwellenwerte sind entscheidend: Wird das falsche Kriterium angewendet, verzögert sich eine notwendige Operation und das Risiko eines plötzlichen Todes steigt. Die Identifizierung einer pathogenen Variante ermöglicht die Kaskadentestung von Verwandten und liefert die Grundlage für die Bildgebungsüberwachung und die chirurgische Planung. Körperliche Belastung (insbesondere das Vermeiden anstrengender Sportarten) wird empfohlen.

Varianten in FBN1, TGFBR1 und MYH11 haben unterschiedliche Phänotypen und Operationsschwellen: FBN1 verläuft typischerweise milder, TGFBR1 aggressiver mit einer niedrigeren Dissektionsschwelle, MYH11 als nicht-syndromale TAAD.

Die 4 Erkrankungen, die wir analysieren

Aortenaneurysma

Ein Aneurysma, das sich in der Wand des proximalen Abschnitts der absteigenden Aorta (Aorta descendens) ausgehend vom Aortenbogen bildet.

Was sich durch eine Diagnose ändert

Betablocker, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, prophylaktischer Aortenwurzelersatz, Einschränkung körperlicher Aktivität

Analysierte Gene

Auch bekannt als

ruptured abdominal aortic aneurysm; aortic aneurysm (disease); aortic aneurysm of unspecified site, ruptured; ruptured thoracic aneurysm; ruptured thoracic aortic aneurysm; ruptured thoracoabdominal aortic aneurysm; thoracic aortic aneurysm which HAS ruptured

Enthält 7 verwandte Untertypen ↓
  • abdominal aortic aneurysm
  • aortic aneurysm, familial abdominal, 1
  • aortic aneurysm, familial abdominal, 2
  • aortic aneurysm, familial abdominal, 3
  • aortic aneurysm, familial abdominal, 4
  • familial abdominal aortic aneurysm
  • thoracic aortic aneurysm
MONDO:0005160MedGen 362

Familiäres thorakales Aortenaneurysma und Aortendissektion

Autosomal-dominant

Ererbte Erweiterung und Einriss der thorakalen Aorta, verursacht durch Veränderungen in Genen wie ACTA2, MYH11, MYLK, LOX, PRKG1, MFAP5 und THSD4.

Was sich durch eine Diagnose ändert

Das Wissen darum unterstützt regelmäßige Bildgebung der Aorta, eine Kontrolle des Blutdrucks sowie rechtzeitige vorbeugende Operationen und die Untersuchung von Verwandten.

Analysierte Gene

Auch bekannt als

Erdheim disease; familial aortic dissection; familial non-syndromic TAAD; familial TAAD; FTAAD; nonsyndromic familial thoracic aortic aneurysm and dissection; nonsyndromic heritable thoracic aortic disease; nonsyndromic HTAD; ns-FTAAD; nsHTAD

Enthält 11 verwandte Untertypen ↓
  • aortic aneurysm, familial thoracic 1
  • aortic aneurysm, familial thoracic 10
  • aortic aneurysm, familial thoracic 12
  • aortic aneurysm, familial thoracic 2
  • aortic aneurysm, familial thoracic 4
  • aortic aneurysm, familial thoracic 6
  • aortic aneurysm, familial thoracic 7
  • aortic aneurysm, familial thoracic 8
  • aortic aneurysm, familial thoracic 9
  • Loeys-Dietz syndrome 1
  • Loeys-Dietz syndrome 2
MONDO:0019625Orphanet 91387MedGen 1644766

Multisystemisches Syndrom mit Funktionsstörung der glatten Muskulatur

Autosomal-dominant

Eine Gruppe von Erkrankungen, die durch Veränderungen in ACTA2 verursacht werden und die Aorta, die Arterien des Gehirns, die Pupillen, den Darm und die Harnblase betreffen können.

Was sich durch eine Diagnose ändert

Das Wissen darum unterstützt die Bildgebung der Aorta und der Blutgefäße des Gehirns.

Analysierte Gene

Auch bekannt als

ACTA2-related smooth muscle dysfunction syndrome; congenital mydriasis, patent ductus arteriosus, thoracic aortic aneurysm, and vasculopathy

Enthält 2 verwandte Untertypen ↓
  • aortic aneurysm, familial thoracic 6
  • Moyamoya disease 5
MONDO:0013452OMIM 613834Orphanet 404463MedGen 462551

Anfälligkeit für familiäres thorakales Aortenaneurysma 11

Autosomal-dominant

Eine ererbte Anfälligkeit für thorakales Aortenaneurysma und Aortendissektion, die mit Veränderungen in FOXE3 zusammenhängt.

Analysierte Gene

Auch bekannt als

AAT11

MONDO:0044301OMIM 617349MedGen 1377970

Warum eine Ganzgenomsequenzierung?

Standard-TAAD-Panels untersuchen 11 bis 20 Gene, identifizieren jedoch nur bei etwa 30 % der familiären nicht-syndromalen thorakalen Aortenerkrankungen Mutationen.

Die meisten familiären thorakalen Aortenerkrankungen bleiben genetisch ungeklärt

TAAD-Panels untersuchen in der Regel 11 bis 20 Gene, die mit erblichen Aortenerkrankungen in Verbindung stehen. Identifizierbare Mutationen in bekannten Genen erklären jedoch nur etwa 30 % der familiären nicht-syndromalen TAAD. FBN1 sowie die Loeys-Dietz-Gene (TGFBR1, TGFBR2) erklären zusammen nur etwa 10 % der familiären TAAD. ACTA2 (glatte Muskel-Alpha-Aktin) ist für 12 bis 21 % verantwortlich, MYH11 und weitere Gene für kleinere Anteile. Der größte Teil der familiären TAAD bleibt genetisch ungeklärt, was auf bislang unentdeckte Gene, oligogene Vererbung oder polygene Einflüsse hindeutet. Die Ganzgenom-Sequenzierung ermöglicht sowohl den Nachweis seltener Varianten als auch die Berechnung eines genomweiten Risikoscores.

Ein genetischer Befund bestimmt Operationsschwellen und beugt Dissektionen vor

Wird eine pathogene Variante einer Aortenerkrankung bestätigt, sind genspezifische chirurgische Schwellenwerte entscheidend, um einen plötzlichen Tod zu verhindern. Bei FBN1-assoziierten Erkrankungen wird in der Regel eine prophylaktische Operation bei einem Durchmesser der Aortenwurzel von 5,0–5,5 cm empfohlen. Beim Loeys-Dietz-Syndrom (TGFBR1) erfolgt die prophylaktische Operation bei deutlich geringeren Durchmessern (etwa 5,0 cm oder sogar darunter), da das Dissektionsrisiko bei kleineren Größen höher ist. Die Anwendung des falschen Schwellenwerts, also die Entscheidung über eine Operation auf Grundlage allgemeiner Leitlinien für die Allgemeinbevölkerung statt genspezifischer Kriterien, verzögert notwendige Eingriffe. Die Kaskadentestung identifiziert gefährdete Verwandte, bevor deren erste Bildgebungsuntersuchung erfolgt, ermöglicht eine lebenslange Überwachung und verhindert durch präventive Operationen eine plötzliche Aortendissektion.

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