Ansprechen auf Antidepressiva – Varianten der Gene CYP2D6 und CYP2C19 bestimmen, ob ein Antidepressivum therapeutische Konzentrationen erreicht, toxische Wirkungen hervorruft oder bei der verschriebenen Dosis überhaupt nicht wirkt.
Die Gesamtgenomsequenzierung liefert bereits vor der ersten Verschreibung vollständige Diplotypen für CYP2D6 und CYP2C19 – die beiden Gene, die den Stoffwechsel der am häufigsten verschriebenen SSRI, SNRI und trizyklischen Antidepressiva steuern.
Ansprechen auf Antidepressiva – CYP2D6 und CYP2C19
Die pharmakologische Reaktion auf Antidepressiva variiert von Person zu Person erheblich, wobei ein wesentlicher Teil dieser Unterschiede genetisch bedingt ist. Zwei Cytochrom-P450-Enzyme – CYP2D6 und CYP2C19 – sind für den primären Stoffwechselabbau der meisten in der klinischen Praxis weit verbreiteten Antidepressiva verantwortlich. CYP2D6 metabolisiert Fluoxetin (Prozac), Paroxetin (Paxil), Venlafaxin (Effexor), Duloxetin (Cymbalta), trizyklische Antidepressiva wie Amitriptylin und Nortriptylin sowie mehrere Antipsychotika, die als Zusatztherapie bei behandlungsresistenter Depression eingesetzt werden. CYP2C19 metabolisiert Citalopram (Celexa), Escitalopram (Lexapro), Sertralin (Zoloft), Amitriptylin und Clomipramin.
Die Phänotypen der CYP2D6-Metabolisierer decken ein breites Spektrum ab. Schlechte Metabolisierer (PM) tragen zwei Allele mit Funktionsverlust und können CYP2D6-Substrat-Antidepressiva nicht in normalem Tempo abbauen – bei Standarddosierungen reichern sich die Wirkstoffe bei ihnen an, was zu Toxizität wie QT-Verlängerung, einem Risiko für das Serotonin-Syndrom und Nebenwirkungen führt, die einen Abbruch der Behandlung erforderlich machen. Ultraschnelle Metabolisierer (UM) tragen doppelte oder mehrfach doppelte funktionelle CYP2D6-Allele und bauen Medikamente so schnell ab, dass sie bei Standarddosierung niemals therapeutische Plasmakonzentrationen erreichen. Intermediäre Metabolisierer weisen einen abgeschwächten intermediären Phänotyp auf. CYP2C19-PMs reichern Escitalopram und Citalopram an – die FDA hat 2012 eine dosislimitierende Leitlinie für Citalopram herausgegeben, die sich ausdrücklich auf den Status als CYP2C19-Poor-Metabolisierer bezieht und die maximale Dosis begrenzt, um das Risiko einer QTc-Verlängerung zu verringern.
Die CPIC-Leitlinien (Stufe A) enthalten Verschreibungsempfehlungen für CYP2D6 und CYP2C19 bei verschiedenen Antidepressiva: Für Patienten mit PM- und UM-Status werden bei trizyklischen Antidepressiva Alternativen oder Dosisanpassungen empfohlen; bei Patienten mit CYP2C19-PM-Status, die Citalopram oder Escitalopram einnehmen, werden Dosisreduktionen empfohlen; und für Patienten mit CYP2D6-PM-Status, die Paroxetin oder Fluoxetin einnehmen, werden alternative Wirkstoffe empfohlen. Psychiatrische pharmakogenomische Tests werden zunehmend zum Standard bei der Behandlung therapieresistenter Depressionen – Studien zeigen, dass eine genotypgesteuerte Auswahl von Antidepressiva im Vergleich zur herkömmlichen Verschreibung nach dem Trial-and-Error-Prinzip die Häufigkeit von Medikamentenwechseln verringert und die Zeit bis zur Remission verkürzt.
CYP2D6 weist über 100 benannte Star-Allele mit stark variierender Aktivität auf. Variationen in der Genkopienzahl – einschließlich vollständiger Gendeletionen und -vervielfachungen – sind weit verbreitet und bestimmen die Phänotypen der ultraschnellen und langsamen Metabolisierer, die die dramatischsten Auswirkungen auf das Ansprechen auf Antidepressiva haben.
Standard-Genpanels in der Psychiatrie untersuchen nur eine begrenzte Anzahl von CYP2D6- und CYP2C19-Varianten. Die Gesamtgenomsequenzierung ermittelt den vollständigen Star-Allel-Diplotyp – einschließlich Kopienzahlvarianten und seltener Allele, die von festgelegten Panels übersehen werden.
Varianten der Kopienzahl des CYP2D6-Gens erfordern eine Erkennung auf Genomebene
Der Status als CYP2D6-Ultraschnellmetabolisierer entsteht meist durch eine Genduplikation – eine Person trägt 3, 4 oder mehr Kopien eines funktionsfähigen CYP2D6-Allels. Standardmäßige SNP-basierte pharmakogenomische Panels können zwar die wichtigsten Allele mit Funktionsverlust identifizieren, sind jedoch oft nicht in der Lage, die CYP2D6-Kopienzahl zuverlässig zu quantifizieren oder Genotypen mit intermediären Kopienzahlen zu unterscheiden. Die Gesamtgenomsequenzierung ermöglicht sowohl die Identifizierung von Varianten als auch die Analyse der Kopienzahl über den gesamten CYP2D6-Locus hinweg und ermöglicht so eine vollständige Diplotyp-Zuordnung, einschließlich der Duplikationsallele, die den Status als ultraschneller Metabolisierer definieren – den Phänotyp, bei dem Standarddosen von Antidepressiva völlig versagen.
Ein einziges Genom-Ergebnis deckt alle Antidepressiva ab, die Ihnen jemals verschrieben werden könnten
Die Entscheidung über die medikamentöse Behandlung in der Psychiatrie beschränkt sich selten auf ein einziges Medikament. Die meisten Patienten mit Depressionen probieren im Laufe ihres Lebens mehrere Wirkstoffe aus – SSRIs, SNRIs, eine Adjuvanz mit atypischen Antipsychotika, TCAs bei therapieresistenten Fällen. Jedes neue Medikament wirft eine neue pharmakogenomische Frage auf. Ein vollständiger CYP2D6- und CYP2C19-Diplotyp aus der Gesamtgenomsequenzierung beantwortet die Frage nach dem Metabolisierungstyp für alle CYP2D6- und CYP2C19-Substratmedikamente gleichzeitig und dauerhaft – das Ergebnis gilt für jede zukünftige Verschreibungsentscheidung, nicht nur für die aktuelle.
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Was passiert, wenn eine klinisch relevante Variante gefunden wird?
Sollte eine pathogene oder wahrscheinlich pathogene Variante festgestellt werden, wird diese in Ihrem für Ärzte bestimmten Bericht deutlich gekennzeichnet und mit klinischem Kontext, veröffentlichten wissenschaftlichen Erkenntnissen sowie empfohlenen nächsten Schritten versehen. Wir empfehlen Ihnen, alle klinisch bedeutsamen Befunde mit Ihrem Arzt oder einem genetischen Berater zu besprechen, der Sie bei Entscheidungen bezüglich der Nachsorge, der Risikominderung oder der Kaskadenuntersuchung für Familienangehörige beraten kann.
Inwiefern unterscheidet sich dies von einem DNA-Test für Verbraucher wie 23andMe oder AncestryDNA?
DNA-Tests für Verbraucher verwenden Genotypisierungs-Chips, die weniger als 0,1 % Ihres Genoms auslesen – eine winzige vorab ausgewählte Gruppe häufiger Varianten. Sie sind auf die Ermittlung der Abstammung und auf Merkmale auf Populationsebene optimiert, nicht auf klinische genetische Befunde. Der Dante-Genomtest sequenziert 100 % Ihres Genoms mit einer 30-fachen Abdeckung, dem gleichen Standard, der auch in der klinischen Diagnostik verwendet wird. Die beiden Tests sind hinsichtlich Umfang, Methodik oder klinischem Nutzen nicht vergleichbar.
Wie lange dauert es, bis Ergebnisse vorliegen, und wie werden diese übermittelt?
Ihr Entnahmeset wird innerhalb von 48 Stunden nach der Bestellung versandt. Sobald Ihre Probe in unserem CLIA-zertifizierten Labor eintrifft, dauern die Sequenzierung und Analyse 6–8 Wochen. Die Ergebnisse werden sicher an Ihren Genome Manager übermittelt, wo Sie auf Ihre Berichte zugreifen, diese mit Ihrem Arzt teilen und automatische Benachrichtigungen erhalten können, sobald neue Erkenntnisse anhand Ihres Genoms validiert wurden.
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