Spondylitis ankylosans – Bei 90–95 % der Patienten liegt HLA-B27 vor, doch dauert die Diagnose im Durchschnitt immer noch 7–10 Jahre; in dieser Zeit kommt es ohne entzündungshemmende Behandlung zu irreversiblen Schäden an den Iliosakral- und Wirbelsäulengelenken.
Die Gesamtgenomsequenzierung ermöglicht eine vollständige HLA-B-Alleltypisierung – einschließlich der Identifizierung des spezifischen HLA-B27-Subtyps mit unterschiedlichem Krankheitsrisiko –, unterstützt eine frühzeitigere Diagnose von entzündlichen Rückenschmerzen und ermöglicht einen raschen Zugang zu einer biologischen Therapie, die strukturelle Schäden verhindert.
Spondylitis ankylosans – HLA-B27
Die ankylosierende Spondylitis (AS), auch als radiologische axiale Spondyloarthritis (r-axSpA) bezeichnet, ist eine chronische, immunvermittelte entzündliche Arthritis, die vorwiegend die Iliosakralgelenke und die Wirbelsäule betrifft. AS betrifft etwa 0,1–0,5 % der europäischen Bevölkerung und steht in engem Zusammenhang mit HLA-B27 – das bei 90–95 % der AS-Patienten in der europäischen Bevölkerung vorkommt, verglichen mit etwa 8 % der allgemeinen europäischen Bevölkerung. Trotz dieses starken genetischen Hinweises beträgt die durchschnittliche Zeitspanne vom Auftreten der ersten Symptome bis zur AS-Diagnose 7–10 Jahre. In dieser Zeit verursacht die aktive Wirbelsäulenentzündung fortschreitende strukturelle Schäden – Erosion der Iliosakralgelenke, Syndesmophytenbildung und schließlich Wirbelfusion („Bambuswirbelsäule“) –, die durch eine frühzeitige biologische Therapie verhindert werden können.
HLA-B27 ist kein einzelnes Allel, sondern eine Familie eng verwandter Varianten. Es wurden über 170 HLA-B27-Subtypen beschrieben (B*27:02 bis B*27:173). Die in europäischen Populationen häufig vorkommenden, mit Erkrankungen assoziierten Subtypen (B*27:05, B*27:02) bergen das höchste Risiko für eine ankylosierende Spondylitis. B*27:06 (häufig in Südostasien) und B*27:09 (auf Sardinien) sind mit einem deutlich geringeren AS-Risiko verbunden, obwohl sie den größten Teil der B27-Proteinstruktur gemeinsam haben – eine Erkenntnis, die zum Verständnis des pathogenen Mechanismus beigetragen hat. B*27:01 ist selten und ebenfalls mit einem geringen Krankheitsrisiko verbunden. Eine vollständige Bestimmung des HLA-B27-Subtyps liefert – im Gegensatz zu einem einfachen B27-positiv/negativ-Befund – klinisch aussagekräftige Informationen über das Ausmaß des AS-Risikos bei einer B27-positiven Person, was insbesondere für Populationen nicht-europäischer Abstammung relevant ist.
The clinical utility of HLA-B27 typing in AS lies primarily in accelerating diagnosis. In a young adult presenting with inflammatory back pain (onset <45 years, insidious onset, morning stiffness >30 minutes, improvement with exercise, no improvement with rest), HLA-B27 positivity combined with suggestive imaging makes an AS diagnosis highly likely — ASAS classification criteria for axial spondyloarthritis include HLA-B27 as a major criterion. The biological rationale for damage prevention with early TNF inhibitor or IL-17 inhibitor treatment is well-established: these therapies suppress spinal inflammation but do not reverse established structural lesions. HLA-B27 testing in the early phase of inflammatory back pain is cost-effective if it accelerates time to diagnosis and biologic therapy by even 1-2 years.
HLA-B*27:06 (südostasiatische Bevölkerungsgruppen) und B*27:09 (Sardinien) sind trotz eines positiven B27-Testergebnisses mit einem deutlich geringeren AS-Risiko verbunden. Die Subtyp-Identifizierung mittels Gesamtgenomsequenzierung unterscheidet zwischen tatsächlich risikoreichen B27-Subtypen und solchen mit geringem Risiko.
Herkömmliche kommerzielle HLA-B27-Tests liefern lediglich ein positives oder negatives Ergebnis ohne Angabe des Subtyps. Eine vollständige HLA-B-Typisierung mittels Gesamtgenomsequenzierung identifiziert den spezifischen B27-Subtyp – und unterscheidet dabei zwischen Hochrisiko- und Niedrigrisiko-Subtypen, die mit herkömmlichen Tests klinisch nicht zu unterscheiden sind.
HLA-B*27:06 wird als B27-positiv getestet, birgt jedoch ein deutlich geringeres Risiko für ankylosierende Spondylitis als B*27:05 – der Subtyp spielt eine Rolle
Herkömmliche kommerzielle HLA-B27-Tests liefern ein dichotomes Ergebnis: entweder B27-positiv oder B27-negativ. B*27:06, das bei thailändischen und anderen südostasiatischen Bevölkerungsgruppen häufig vorkommt, wird bei Standard-HLA-B27-Tests positiv getestet – birgt jedoch ein deutlich geringeres Risiko für eine ankylosierende Spondylitis. Ein südostasiatischer Patient, der B27-positiv getestet wird und darüber informiert wird, dass er ein „Hochrisiko-Allel für ankylosierende Spondylitis“ hat, erhält möglicherweise ungenaue Risikoinformationen, wenn er B*27:06 statt B*27:05 oder B*27:02 trägt. Eine vollständige HLA-B-Allel-Typisierung mit 4-stelliger Feldauflösung mittels Gesamtgenomsequenzierung identifiziert den genauen B27-Subtyp und ermöglicht so eine genaue Risikostratifizierung und eine angemessene Beratung.
Der gleiche Test, mit dem HLA-B27 untersucht wird, erfasst auch alle anderen pharmakogenomisch relevanten HLA-Allele
Da Patienten mit AS, die eine biologische Therapie erhalten – TNF-Hemmer (Adalimumab, Etanercept) oder IL-17-Hemmer (Secukinumab, Ixekizumab) –, häufig auch wegen Begleiterkrankungen behandelt werden, die eine medikamentöse Therapie unter Berücksichtigung pharmakogenomischer Aspekte im Zusammenhang mit HLA erfordern. Der gleiche HLA-B*27-Status aus der Gesamtgenomsequenzierung wird neben HLA-B*57:01 (Abacavir-Risiko), HLA-B*15:02 (Carbamazepin-Risiko bei asiatischen Patienten) und HLA-B*58:01 (Allopurinol-Risiko) ermittelt. AS-Patienten, denen Allopurinol wegen einer begleitenden Gicht verschrieben wird – was aufgrund gemeinsamer metabolischer Risikofaktoren häufig vorkommt –, profitieren davon, ihren HLA-B*58:01-Status zu kennen. Die Gesamtgenomsequenzierung liefert all diese Ergebnisse aus einer einzigen DNA-Probe.
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Was passiert, wenn eine klinisch relevante Variante gefunden wird?
Sollte eine pathogene oder wahrscheinlich pathogene Variante festgestellt werden, wird diese in Ihrem für Ärzte bestimmten Bericht deutlich gekennzeichnet und mit klinischem Kontext, veröffentlichten wissenschaftlichen Erkenntnissen sowie empfohlenen nächsten Schritten versehen. Wir empfehlen Ihnen, alle klinisch bedeutsamen Befunde mit Ihrem Arzt oder einem genetischen Berater zu besprechen, der Sie bei Entscheidungen bezüglich der Nachsorge, der Risikominderung oder der Kaskadenuntersuchung für Familienangehörige beraten kann.
Inwiefern unterscheidet sich dies von einem DNA-Test für Verbraucher wie 23andMe oder AncestryDNA?
DNA-Tests für Verbraucher verwenden Genotypisierungs-Chips, die weniger als 0,1 % Ihres Genoms auslesen – eine winzige vorab ausgewählte Gruppe häufiger Varianten. Sie sind auf die Ermittlung der Abstammung und auf Merkmale auf Populationsebene optimiert, nicht auf klinische genetische Befunde. Der Dante-Genomtest sequenziert 100 % Ihres Genoms mit einer 30-fachen Abdeckung, dem gleichen Standard, der auch in der klinischen Diagnostik verwendet wird. Die beiden Tests sind hinsichtlich Umfang, Methodik oder klinischem Nutzen nicht vergleichbar.
Wie lange dauert es, bis Ergebnisse vorliegen, und wie werden diese übermittelt?
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