Das Angelman-Syndrom – eine schwere neurologische Entwicklungsstörung, die durch vier verschiedene genetische Mechanismen verursacht wird und eine Identifizierung des molekularen Subtyps erfordert, da Gentherapie-Studien eine präzise Genotypisierung nun direkt therapeutisch nutzbar machen.
Die Gesamtgenomsequenzierung ermöglicht im Zeitalter neuartiger Präzisionstherapien die gleichzeitige Charakterisierung aller vier molekularen Mechanismen des Angelman-Syndroms – UBE3A-Varianten, 15q11-q13-Deletionen, väterliche uniparentale Disomie und Defekte im Imprinting-Zentrum.
Angelman-Syndrom
Das Angelman-Syndrom (AS) ist eine schwere neurologische Entwicklungsstörung, die durch geistige Behinderung, Sprachlosigkeit, Krampfanfälle, Ataxie, Mikrozephalie, charakteristische Gesichtsmerkmale und ein auffallend fröhliches, geselliges Auftreten mit häufigem Lächeln und Lachen gekennzeichnet ist. Es betrifft etwa 1 von 12.000 bis 20.000 Menschen. Die Erkrankung wird durch den Funktionsverlust der mütterlichen Kopie des UBE3A-Gens auf Chromosom 15q11–q13 verursacht, das für eine E3-Ubiquitin-Ligase kodiert. UBE3A unterliegt in Neuronen einer genomischen Prägung – nur die mütterlich vererbte Kopie wird exprimiert, während die väterliche Kopie durch ein nicht-kodierendes Antisense-Transkript (UBE3A-ATS) stillgelegt wird. Der Verlust der mütterlichen UBE3A-Kopie führt daher zum Wegfall der UBE3A-Proteinexpression in Neuronen.
Das Angelman-Syndrom entsteht durch vier unterschiedliche genetische Mechanismen, die jeweils mit unterschiedlichen Wiederholungsrisiken und therapeutischen Implikationen einhergehen: (1) Große mütterliche 15q11-q13-Deletionen – die häufigste Ursache, die etwa 70–75 % der Fälle ausmacht und mittels chromosomaler Microarray- oder Kopienzahl-Variantenanalyse nachweisbar ist; (2) Paternaler uniparentaler Disomie (UPD) von Chromosom 15 – zwei väterliche Kopien und keine mütterliche Kopie, die etwa 7 % der Fälle ausmacht und mittels Methylierungsanalyse nachweisbar ist; (3) Defekte im Imprinting-Zentrum – Mikrodeletionen oder epigenetische Fehler, die die Imprinting-Kontrollregion betreffen und etwa 3 % der Fälle ausmachen; (4) UBE3A-Sequenzvarianten – pathogene intragene Varianten im UBE3A-Gen, die etwa 10–15 % der Fälle ausmachen und mittels Gensequenzierung nachweisbar sind. Etwa 10 % der klinisch diagnostizierten AS-Fälle bleiben molekular ungelöst.
Die Behandlungslandschaft für das Angelman-Syndrom hat sich durch neuartige Antisense-Oligonukleotid-Therapien (ASO) grundlegend verändert, die darauf abzielen, das väterliche UBE3A-ATS-Transkript zu stilllegen, wodurch die väterliche UBE3A-Expression wiederhergestellt und das neuronale UBE3A-Protein reaktiviert wird. Mehrere klinische Studien (darunter GTX-102 und andere) laufen derzeit oder haben bereits vorläufige Ergebnisse vorgelegt. Diese Therapien wirken durch die Aktivierung des stillgelegten väterlichen UBE3A-Allels und erfordern daher, dass die väterliche UBE3A-Kopie intakt ist – sie sind nur für Patienten relevant, bei denen der Verlust der mütterlichen Funktion nicht mit einem Verlust des väterlichen Allels einhergeht (d. h. Deletionen, UPD und Imprinting-Defekte, nicht UBE3A-Sequenzvarianten, bei denen die väterliche Kopie zwar weiterhin stillgelegt, aber intakt ist). Die Kenntnis des molekularen Mechanismus ist für die Eignung zur Teilnahme an der Studie unerlässlich.
Die vier Ursachen des Angelman-Syndroms weisen unterschiedliche Rezidivrisiken auf: Deletionen und UBE3A-Varianten können familiär bedingt sein; UPD hat ein geringes Rezidivrisiko; Mikrodeletionen im Imprinting-Zentrum können in bis zu 50 % der Fälle erneut auftreten. Die genaue molekulare Klassifizierung bestimmt die genetische Beratung.
Zur Diagnose des Angelman-Syndroms sind mehrere Tests erforderlich – Methylierungsanalyse, chromosomales Microarray und UBE3A-Sequenzierung. Die Gesamtgenomsequenzierung erfasst alle vier molekularen Mechanismen in einem einzigen Test, darunter Kopienzahlvarianten, Imprinting-Defekte und UBE3A-Sequenzvarianten.
Aufeinanderfolgende diagnostische Abläufe mit mehreren Tests verzögern die Behandlung bei einer zeitkritischen Erkrankung
Die derzeitige Standarddiagnostik bei Verdacht auf Angelman-Syndrom umfasst eine Abfolge von Tests: zunächst eine methylierungsspezifische PCR oder MLPA (zum Nachweis von Deletionen, UPD und Imprinting-Defekten), gefolgt von einem chromosomalen Microarray bei abnormaler Methylierung und anschließend einer UBE3A-Sequenzierung, wenn die Methylierungsuntersuchung normal ausfällt. Jeder Schritt erfordert zusätzlichen Zeitaufwand, zusätzliche Proben und zusätzliche Kosten. Die durchschnittliche Zeit bis zur Diagnose des Angelman-Syndroms beträgt etwa 3 Jahre ab Symptombeginn – eine Verzögerung, während der Familien ohne Antworten leben müssen und, was entscheidend ist, bevor potenziell neue Therapien eingeleitet werden könnten. Die Gesamtgenomsequenzierung untersucht alle vier molekularen Mechanismen gleichzeitig.
Um für eine ASO-Therapie in Frage zu kommen, muss bekannt sein, welcher Mechanismus die Krankheit verursacht hat
GTX-102 und ähnliche Antisense-Oligonukleotide, die auf UBE3A-ATS abzielen, wirken, indem sie die Expression des väterlichen UBE3A-Allels freigeben. Damit die neuronale UBE3A-Funktion wiederhergestellt werden kann, muss das väterliche UBE3A-Allel vorhanden und intakt sein. Patienten mit großen 15q11-q13-Deletionen – denen das väterliche UBE3A-Allel vollständig fehlt – kommen für diese auf diesem Mechanismus basierende Therapie nicht in Frage. Patienten mit UBE3A-Sequenzvarianten verfügen über ein intaktes väterliches UBE3A-Allel, das potenziell entsperrt werden könnte. Die Ermittlung des genauen molekularen Mechanismus – Deletion vs. UPD vs. Imprinting-Defekt vs. UBE3A-Variante – ist daher eine Voraussetzung für die Teilnahme an klinischen Studien und die Auswahl einer künftig zugelassenen Therapie.
Ihre gesamte DNA (nicht nur ein Teil davon)
Herkömmliche Gentests untersuchen nur begrenzte Gengruppen und lassen dabei den größten Teil Ihres Genoms außer Acht. Wir sequenzieren Ihr gesamtes Genom – jedes Gen und jeden Bereich zwischen den Genen.
Umfassende Einblicke und Fachberichte
Leicht verständlich und mit Ergebnissen, auf deren Grundlage Sie und Ihr Arzt Maßnahmen ergreifen können. Keine schwer zu interpretierenden Unterlagen – über 200 klinische Berichte, nach Kategorien geordnet.
Ihr Test gewinnt von Jahr zu Jahr an Wert
Ihre DNA verändert sich nicht, aber die Genomforschung schreitet immer schneller voran. Jeden Monat werden neue Zusammenhänge zwischen Varianten und Krankheiten entdeckt. Wir überprüfen diese Erkenntnisse und aktualisieren Ihre Berichte automatisch. Ihr Test gewinnt von Jahr zu Jahr an Wert.
Die Ergebnisse, auf die Ärzte bei ihren schwierigsten Fällen zurückgreifen.
Vierzig Jahre Ungewissheit. Ein Test.
Ein Patient hatte Jahrzehnte im britischen Gesundheitssystem verbracht, ohne dass eine Diagnose gestellt worden war. Dante-Daten, die von den klinischen Teams des NHS am Queen Elizabeth University Hospital in Glasgow ausgewertet wurden, identifizierten das Noonan-Syndrom und eine mit Leukämie assoziierte RUNX1-Variante, die zuvor unentdeckt geblieben war. Nach 40 Jahren hatten sie endlich eine Antwort.
Eine vollständige Lektüre vermittelt ein umfassendes Bild.
Ein Patient wandte sich an Dante, um eine periodische Lähmung abklären zu lassen. Durch die Genomsequenzierung wurde ein begleitender erblicher Herzbefund festgestellt – das Brugada-Syndrom –, den der behandelnde Arzt mittels EKG bestätigte. Das Ergebnis lieferte zudem eine Erklärung für die ungeklärte Herzerkrankung eines Familienmitglieds. Ein Test. Alle Antworten darin.
Die Sequenzierung erfolgte 2019. Die Daten wurden 2021 ausgewertet.
Jennifer ließ ihr Genom zwei Jahre vor ihrer Brustkrebsdiagnose mit Dante sequenzieren. Als die Behandlung begann, zeigten Dantes pharmakogenomische Daten, dass die ihr verschriebene Chemotherapie schwerwiegende Nebenwirkungen hervorrufen würde. Ihr Arzt wählte eine Alternative – und sie begann vom ersten Tag an mit einer wirksamen Behandlung .
Jede Frage zum Thema Genetik verdient eine umfassende Antwort.
Ganz gleich, ob Sie heute nach Antworten suchen oder Ihre Gesundheit für morgen sichern möchten – eine vollständige Sequenzierung Ihres gesamten Genoms ist der einzige richtige Ausgangspunkt.
Das liegt in deiner Familie. Jetzt kannst du herausfinden, ob es in deinen Genen liegt.
Ihr Genom enthält vererbte Varianten, die mit Erkrankungen wie Herz-, Krebs- und neurologischen Erkrankungen in Verbindung stehen. Wir analysieren sie alle – mit der nötigen klinischen Expertise, um den Ergebnissen Bedeutung zu verleihen.
Mehr erfahren →Wenn die üblichen Laboruntersuchungen besagen, dass alles in Ordnung ist. Und du weißt, dass das nicht stimmt.
Standard-Diagnosetests suchen nach einer vorab festgelegten Reihe von Antworten. Wir sequenzieren Ihre gesamte DNA – einschließlich der Bereiche, auf die kein Test ausgelegt ist. Wenn die Antwort in Ihrem Genom liegt, helfen wir Ihnen, sie zu finden.
Mehr erfahren →Ihre Diagnose könnte richtig sein. Ihr Behandlungsplan könnte jedoch unvollständig sein.
Ihre Gene entscheiden darüber, welche Behandlungen am ehesten wirken – und welche nicht. Wir geben Ihrem Arzt die Hilfsmittel und Erkenntnisse an die Hand, um Ihren Behandlungsplan darauf abzustimmen.
Mehr erfahren →Man möchte es wissen, bevor sich die Frage von selbst stellt.
Manche Menschen warten nicht erst auf eine Diagnose oder Informationen zur Familienanamnese, bevor sie handeln. Die Gesamtgenomsequenzierung liefert Ihnen bereits jetzt ein vollständiges genetisches Bild – so können Sie und Ihr Arzt fundierte Entscheidungen treffen, bevor es dringlich wird.
Mehr erfahren →Du hast bereits einen DNA-Test gemacht. Hier erfährst du, was dir dieser nicht verraten konnte.
Die meisten DNA-Tests für Verbraucher analysieren weniger als 0,1 % Ihres Genoms. Wir analysieren das gesamte Genom.
Mehr erfahren →Ergebnisse auf klinischem Niveau. Von Patienten geschätzt, von Ärzten für ihre komplexesten Fälle geschätzt.
Der Dante Genome Test half Fachärzten in einem staatlichen Akutkrankenhaus im Vereinigten Königreich dabei, das Noonan-Syndrom sowie eine seltene, mit Leukämie assoziierte genetische Variante zu identifizieren, die zuvor unentdeckt geblieben war. Dieses Ergebnis veränderte die medizinische Versorgung des Patienten.
Anerkannt von & veröffentlicht in
Häufig gestellte Fragen zur Gesamtgenomsequenzierung.
Was ist der Unterschied zwischen einer Gesamtgenomsequenzierung und einem gezielten Gentest?
Gezielte Gentests – einschließlich der üblichen Panels für erblich bedingten Krebs – untersuchen eine vordefinierte Liste bekannter Varianten in einer bestimmten Gruppe von Genen. Sie sind darauf ausgelegt, genau das zu finden, wonach sie bereits suchen. Bei der Gesamtgenomsequenzierung wird Ihr gesamtes Genom untersucht: alle 6 Milliarden Basenpaare, jedes Gen, jede Region zwischen den Genen. Eine in JAMA Oncology veröffentlichte Studie der Mayo Clinic ergab, dass bei Standardtests mehr als die Hälfte der Patienten mit vererbten Krebsmutationen übersehen wurde. Der Genomtest verfügt über keine festgelegte Liste.
Was erhalte ich, wenn meine Ergebnisse vorliegen?
Ihr Dante-Genom liefert über 200 für Ärzte aufbereitete Berichte, die nach klinischen Kategorien geordnet sind – erblicher Krebs, Herzerkrankungen, seltene Krankheiten, Pharmakogenomik, Trägerstatus und mehr. Die Berichte werden in Ihren sicheren Genome Manager übermittelt und sind für den direkten klinischen Einsatz formatiert. Ihre Genomdaten werden dauerhaft gespeichert und im Zuge des wissenschaftlichen Fortschritts automatisch neu analysiert.
Was passiert, wenn eine klinisch relevante Variante gefunden wird?
Sollte eine pathogene oder wahrscheinlich pathogene Variante festgestellt werden, wird diese in Ihrem für Ärzte bestimmten Bericht deutlich gekennzeichnet und mit klinischem Kontext, veröffentlichten wissenschaftlichen Erkenntnissen sowie empfohlenen nächsten Schritten versehen. Wir empfehlen Ihnen, alle klinisch bedeutsamen Befunde mit Ihrem Arzt oder einem genetischen Berater zu besprechen, der Sie bei Entscheidungen bezüglich der Nachsorge, der Risikominderung oder der Kaskadenuntersuchung für Familienangehörige beraten kann.
Inwiefern unterscheidet sich dies von einem DNA-Test für Verbraucher wie 23andMe oder AncestryDNA?
DNA-Tests für Verbraucher verwenden Genotypisierungs-Chips, die weniger als 0,1 % Ihres Genoms auslesen – eine winzige vorab ausgewählte Gruppe häufiger Varianten. Sie sind auf die Ermittlung der Abstammung und auf Merkmale auf Populationsebene optimiert, nicht auf klinische genetische Befunde. Der Dante-Genomtest sequenziert 100 % Ihres Genoms mit einer 30-fachen Abdeckung, dem gleichen Standard, der auch in der klinischen Diagnostik verwendet wird. Die beiden Tests sind hinsichtlich Umfang, Methodik oder klinischem Nutzen nicht vergleichbar.
Wie lange dauert es, bis Ergebnisse vorliegen, und wie werden diese übermittelt?
Ihr Entnahmeset wird innerhalb von 48 Stunden nach der Bestellung versandt. Sobald Ihre Probe in unserem CLIA-zertifizierten Labor eintrifft, dauern die Sequenzierung und Analyse 6–8 Wochen. Die Ergebnisse werden sicher an Ihren Genome Manager übermittelt, wo Sie auf Ihre Berichte zugreifen, diese mit Ihrem Arzt teilen und automatische Benachrichtigungen erhalten können, sobald neue Erkenntnisse anhand Ihres Genoms validiert wurden.
Wir arbeiten weltweit mit Patientenorganisationen zusammen.
Dante Labs arbeitet mit Patientenorganisationen jeder Größe zusammen – für das Angelman-Syndrom und andere Erkrankungen, ob selten oder weit verbreitet. Wir unterstützen Gruppen in jedem Land, einschließlich virtueller Patientenorganisationen.
Wir bieten maßgeschneiderte Berichte, Gruppenrabatte und speziell auf Ihre Mitglieder zugeschnittene Pakete an. Bitte kontaktieren Sie uns über das Formular, und wir melden uns innerhalb von zwei Werktagen bei Ihnen.
- Individuelle Genomberichte für Ihre Mitglieder
- Gruppenrabatte und maßgeschneiderte Pakete
- Jedes Land – einschließlich virtueller Gruppen
- Seltene und häufige Erkrankungen werden behandelt
Verstanden.
Wir melden uns innerhalb von 2 Werktagen bei Ihnen. Wenn Sie direkt Kontakt aufnehmen möchten: hello@dantelabs.com
Ein Test.
Antworten für das ganze Leben.
Ein Kit, das Ihnen nach Hause geschickt wird. Ihr gesamtes Genom wird nach dem klinischen Standard sequenziert, der für diagnostische Entscheidungen verwendet wird. Über 200 für Ärzte aufbereitete Berichte werden innerhalb von 6–8 Wochen in Ihren Genome Manager geladen – dauerhaft verfügbar und im Zuge des wissenschaftlichen Fortschritts aktualisiert.
Versand innerhalb von 48 Stunden · Ergebnisse in 6–8 Wochen
