Alpha-1-Antitrypsin-Mangel – eine häufige genetische Ursache für früh auftretendes Emphysem und Lebererkrankungen, die im Durchschnitt sieben Jahre nach Auftreten der ersten Symptome erst diagnostiziert wird.
Bei der Gesamtgenomsequenzierung wird das gesamte SERPINA1-Gen sequenziert, wodurch alle Pi-Allele – einschließlich seltener zusammengesetzter heterozygoter Kombinationen – identifiziert werden, um den vollständigen Genotyp zu bestimmen und das Risiko für Lungen- und Lebererkrankungen vorherzusagen.
Alpha-1-Antitrypsin-Mangel
Der Alpha-1-Antitrypsin-Mangel (AATD) ist eine autosomal-kodominante Erkrankung, die durch pathogene Varianten im SERPINA1-Gen verursacht wird, welches für Alpha-1-Antitrypsin (AAT) kodiert – einen Serinprotease-Inhibitor, der vorwiegend in Leberzellen gebildet wird und das Lungenparenchym vor einer durch Neutrophilen-Elastase verursachten Zerstörung schützt. Schätzungen zufolge ist 1 von 2.500 Personen europäischer Abstammung und weltweit etwa 3,4 Millionen Menschen von AATD betroffen, was die Erkrankung zu einer der häufigsten schweren monogenen Erkrankungen macht – dennoch wird sie chronisch und in hohem Maße unterdiagnostiziert. Die mediane Zeitspanne vom Auftreten der ersten respiratorischen Symptome bis zur Diagnose beträgt 7–8 Jahre, in denen sich irreversible Lungenschäden ansammeln.
SERPINA1-Allele werden nach der Pi-Nomenklatur (Proteaseinhibitor) bezeichnet. Das normale Allel ist Pi*M. Die klinisch bedeutendsten Varianten sind Pi*Z (p.Glu342Lys; rs28929474) und Pi*S (p.Glu264Val; rs17580). Pi*ZZ-Homozygoten – der am stärksten betroffene Genotyp – weisen aufgrund sowohl einer verminderten Sekretion als auch einer intrahepatischen Polymerisation des fehlgefalteten Z-Proteins AAT-Serumspiegel von etwa 15 % des Normalwerts auf. Pi*SZ-Mischheterozygoten haben AAT-Spiegel von etwa 40 % des Normalwerts und sind einem erhöhten, aber geringeren Risiko für Lungenerkrankungen ausgesetzt. Das polymerisierende Z-Protein reichert sich in den Hepatozyten an und verursacht bei einer Untergruppe von Pi*ZZ-Individuen eine fortschreitende Lebererkrankung (Zirrhose, Leberzellkarzinom) durch einen spezifischen toxischen Funktionsgewinn-Mechanismus, der unabhängig vom Pathway der Lungenerkrankung ist.
Eine Zusatztherapie mit intravenös verabreichtem Alpha-1-Proteinase-Inhibitor (Prolastin, Zemaira, Aralast) verlangsamt das Fortschreiten des Emphysems bei Pi*ZZ-Patienten mit etablierter Atemwegsobstruktion – dies ist die einzige für diese Erkrankung zugelassene Behandlung. Der Überlebensvorteil ist am ausgeprägtesten, wenn die Therapie vor einer signifikanten Lungenzerstörung begonnen wird. Rauchen beschleunigt die AATD-Lungenerkrankung dramatisch; Pi*ZZ-Raucher verlieren ihre Lungenfunktion 3- bis 4-mal schneller als Nichtraucher mit AATD. Eine frühzeitige Diagnose ermöglicht eine Raucherentwöhnungsberatung vor dem Auftreten irreversibler Schäden, die Vermeidung beruflicher Staub- und Rauchbelastung sowie die Einleitung einer Augmentationstherapie im optimalen Krankheitsstadium.
Es wurden mehr als 120 SERPINA1-Varianten beschrieben. Seltene Allele (Pi*I, Pi*F, Pi*P, Pi*Null) führen zu einem Spektrum von AAT-Mangel-Phänotypen, das von einem intermediären Mangel bis zum vollständigen Fehlen des sekretierten Proteins reicht.
Bei der Standarduntersuchung auf AATD werden die Z- und S-Allele isoliert untersucht. Für eine vollständige SERPINA1-Genotypisierung muss die gesamte Allelarchitektur ermittelt werden – einschließlich seltener Allele, die darüber entscheiden, ob ein Patient an AATD leidet oder lediglich ein Defizienzallel in sich trägt.
Heterozygoten mit dem Pi*SZ-Komplex werden bei binären Z/S-Tests häufig übersehen
Point-of-Care- und Standard-Labor-Screeningtests für AATD sind darauf optimiert, das Z-Allel (Pi*Z) nachzuweisen und Pi*MZ- oder Pi*ZZ-Genotypen zu melden. Die zusammengesetzte Heterozygotie Pi*SZ – die ein signifikantes Risiko für Lungenerkrankungen birgt und bei etwa 1 von 625 Personen europäischer Abstammung vorkommt – erfordert die gleichzeitige Charakterisierung sowohl des Z- als auch des S-Allels. Seltene SERPINA1-Varianten, die nicht in begrenzten Panels enthalten sind, führen bei Patienten, die bei Screenings nur auf das Z-Allel „normal“ getestet werden, zu Pi*MZ-äquivalenten oder Pi*ZZ-äquivalenten AAT-Spiegeln. Eine vollständige SERPINA1-Genotypisierung mittels Gesamtgenomsequenzierung identifiziert alle Allele gleichzeitig, einschließlich seltener zusammengesetzter heterozygoter Kombinationen, die bei binären Tests normal erscheinen.
Die Unterscheidung zwischen Pi*MZ und Pi*ZZ entscheidet über die Eignung für eine Augmentationstherapie
Die Leitlinien von NICE, ERS und ATS empfehlen eine AAT-Augmentationstherapie für Pi*ZZ- und Pi*null-Patienten mit nachgewiesener obstruktiver Lungenerkrankung – nicht jedoch für Pi*MZ-Träger. Die klinischen und finanziellen Auswirkungen dieser Genotyp-Unterscheidung sind erheblich: Eine Augmentationstherapie kostet etwa 50.000 bis 100.000 US-Dollar pro Jahr. Eine genaue Genotypisierung unterscheidet Patienten, die für eine Augmentationstherapie in Frage kommen, von Trägern, die lediglich eine Überwachung und Beratung zu Risikofaktoren benötigen. Ohne vollständige SERPINA1-Genotypisierung könnte ein Pi*SZ-Patient mit einem sehr niedrigen gemessenen AAT-Spiegel fälschlicherweise als Pi*MZ eingestuft und ihm die angemessene Behandlung verweigert werden – oder umgekehrt könnte einem Pi*MZ-Träger mit gleichzeitig bestehender COPD eine Augmentationstherapie verschrieben werden, die von den AATD-Leitlinien nicht unterstützt wird.
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Häufig gestellte Fragen zur Gesamtgenomsequenzierung.
Was ist der Unterschied zwischen einer Gesamtgenomsequenzierung und einem gezielten Gentest?
Gezielte Gentests – einschließlich der üblichen Panels für erblich bedingten Krebs – untersuchen eine vordefinierte Liste bekannter Varianten in einer bestimmten Gruppe von Genen. Sie sind darauf ausgelegt, genau das zu finden, wonach sie bereits suchen. Bei der Gesamtgenomsequenzierung wird Ihr gesamtes Genom untersucht: alle 6 Milliarden Basenpaare, jedes Gen, jede Region zwischen den Genen. Eine in JAMA Oncology veröffentlichte Studie der Mayo Clinic ergab, dass bei Standardtests mehr als die Hälfte der Patienten mit vererbten Krebsmutationen übersehen wurde. Der Genomtest verfügt über keine festgelegte Liste.
Was erhalte ich, wenn meine Ergebnisse vorliegen?
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Was passiert, wenn eine klinisch relevante Variante gefunden wird?
Sollte eine pathogene oder wahrscheinlich pathogene Variante festgestellt werden, wird diese in Ihrem für Ärzte bestimmten Bericht deutlich gekennzeichnet und mit klinischem Kontext, veröffentlichten wissenschaftlichen Erkenntnissen sowie empfohlenen nächsten Schritten versehen. Wir empfehlen Ihnen, alle klinisch bedeutsamen Befunde mit Ihrem Arzt oder einem genetischen Berater zu besprechen, der Sie bei Entscheidungen bezüglich der Nachsorge, der Risikominderung oder der Kaskadenuntersuchung für Familienangehörige beraten kann.
Inwiefern unterscheidet sich dies von einem DNA-Test für Verbraucher wie 23andMe oder AncestryDNA?
DNA-Tests für Verbraucher verwenden Genotypisierungs-Chips, die weniger als 0,1 % Ihres Genoms auslesen – eine winzige vorab ausgewählte Gruppe häufiger Varianten. Sie sind auf die Ermittlung der Abstammung und auf Merkmale auf Populationsebene optimiert, nicht auf klinische genetische Befunde. Der Dante-Genomtest sequenziert 100 % Ihres Genoms mit einer 30-fachen Abdeckung, dem gleichen Standard, der auch in der klinischen Diagnostik verwendet wird. Die beiden Tests sind hinsichtlich Umfang, Methodik oder klinischem Nutzen nicht vergleichbar.
Wie lange dauert es, bis Ergebnisse vorliegen, und wie werden diese übermittelt?
Ihr Entnahmeset wird innerhalb von 48 Stunden nach der Bestellung versandt. Sobald Ihre Probe in unserem CLIA-zertifizierten Labor eintrifft, dauern die Sequenzierung und Analyse 6–8 Wochen. Die Ergebnisse werden sicher an Ihren Genome Manager übermittelt, wo Sie auf Ihre Berichte zugreifen, diese mit Ihrem Arzt teilen und automatische Benachrichtigungen erhalten können, sobald neue Erkenntnisse anhand Ihres Genoms validiert wurden.
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Dante Labs arbeitet mit Patientenorganisationen jeder Größe zusammen – für Alpha-1-Antitrypsin-Mangel und andere Erkrankungen, ob selten oder weit verbreitet. Wir unterstützen Gruppen in jedem Land, einschließlich virtueller Patientenorganisationen.
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