Überempfindlichkeit gegenüber Allopurinol – HLA-B*58:01, das Allel, das das weltweit am häufigsten verschriebene Gichtmedikament zu einer lebensbedrohlichen Stevens-Johnson-Reaktion macht, kommt bei bis zu 8 % der han-chinesischen Patienten vor.
Die Gesamtgenomsequenzierung ermöglicht eine vollständige HLA-Klasse-I-Typisierung – einschließlich HLA-B*58:01 und aller anderen pharmakogenomisch relevanten HLA-Allele –, wodurch die Sicherheit von Allopurinol bereits vor der ersten Dosis beurteilt werden kann.
Überempfindlichkeit gegenüber Allopurinol – HLA-B*58:01
Allopurinol ist das am häufigsten verschriebene uratsenkende Medikament zur Behandlung von Gicht und Hyperurikämie und wird weltweit von Millionen von Patienten eingenommen. Bei einer Untergruppe von Patienten löst Allopurinol schwere Hautnebenwirkungen aus – das Allopurinol-Überempfindlichkeitssyndrom (AHS), das Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und die toxische epidermale Nekrolyse (TEN). Die Sterblichkeitsrate bei Allopurinol-induzierter TEN liegt bei etwa 20–30 %, und Allopurinol-induziertes SJS macht einen überproportionalen Anteil aller SJS-Fälle in südostasiatischen Bevölkerungsgruppen aus, in denen Gicht häufig auftritt und HLA-B*58:01 weit verbreitet ist.
HLA-B*58:01 ist der wichtigste genetische Risikofaktor für durch Allopurinol ausgelöste schwere Hautnebenwirkungen. Die Allelfrequenz von HLA-B*58:01 variiert erheblich je nach ethnischer Zugehörigkeit: etwa 6–8 % bei Han-Chinesen, 6–8 % bei Thailändern, 3–4 % bei Koreanern, 2 % bei Vietnamesen und weniger als 1 % bei Bevölkerungsgruppen europäischer und afrikanischer Abstammung. In han-chinesischen Populationen treten im Wesentlichen alle Fälle von Allopurinol-induziertem SJS/TEN bei HLA-B*58:01-Trägern auf – der positive prädiktive Wert ist so hoch, dass prospektive HLA-B*58:01-Screening-Programme in Taiwan die Allopurinol-induzierten SJS/TEN-Fälle in dieser Population drastisch reduziert haben. Der Mechanismus beinhaltet die HLA-B*58:01-vermittelte Antigenpräsentation von Allopurinol oder dessen Metaboliten an CD8+-zytotoxische T-Zellen.
Die CPIC-Leitlinien der Stufe A zu Allopurinol und HLA-B*58:01 empfehlen, HLA-B*58:01-positiven Patienten ein alternatives uratsenkendes Mittel (Febuxostat, Probenecid oder Pegloticase) zu verschreiben. Für HLA-B*58:01-negative Patienten ist die Verschreibung von Allopurinol aus pharmakogenomischer Sicht unbedenklich. Diese Leitlinien wurden von den Zulassungsbehörden in Taiwan (obligatorisches Screening vor der Allopurinol-Gabe), Thailand und Hongkong offiziell übernommen und finden mit dem Ausbau der Infrastruktur für pharmakogenomisch gestützte Verschreibungen zunehmend auch anderswo Anwendung. In den Vereinigten Staaten empfiehlt das CPIC, alle Patienten asiatischer Abstammung vor Beginn einer Allopurinol-Therapie zu testen.
Für asiatische Bevölkerungsgruppen sind kommerzielle Tests für das Einzelallel HLA-B*58:01 erhältlich. Die Gesamtgenomsequenzierung ermöglicht eine umfassende HLA-Typisierung, die alle pharmakogenomischen HLA-Risikoallele (B*58:01, B*15:02, B*57:01, A*31:01) gleichzeitig abdeckt und somit vollständige Verschreibungssicherheit für mehrere Wirkstoffklassen gewährleistet.
Ein einzelnes HLA-B*58:01-Ergebnis gibt nur Aufschluss über die Allopurinol-Frage – eine vollständige HLA-Typisierung liefert Antworten auf viele weitere Fragen
Point-of-Care-Tests auf HLA-B*58:01 dienen dazu, eine einzelne pharmakogenomische Frage im Hinblick auf ein einzelnes Medikament zu klären. Ein Patient mit Gicht, der zudem eine HIV-Therapie oder Medikamente gegen Epilepsie erhält oder in Zukunft eine Chemotherapie benötigen wird, wirft gleichzeitig mehrere pharmakogenomische HLA-Fragen auf: HLA-B*58:01 (Allopurinol), HLA-B*57:01 (Abacavir), HLA-B*15:02 (Carbamazepin) und HLA-A*31:01 (Carbamazepin bei nicht-asiatischen Populationen). Eine vollständige HLA-Typisierung mittels Gesamtgenomsequenzierung beantwortet all diese Fragen in einem einzigen Test und liefert eine lebenslange pharmakogenomische Aufzeichnung, die alle bekannten und zukünftigen HLA-Arzneimittel-Assoziationen abdeckt.
Febuxostat – die Alternative zu Allopurinol – erfordert eine Beurteilung im klinischen Kontext
Trägern des HLA-B*58:01-Genotyps, die Allopurinol nicht einnehmen können, wird in der Regel Febuxostat (Uloric) als alternativer XO-Hemmer zur Senkung des Harnsäurespiegels angeboten. Febuxostat weist keine HLA-Assoziationen auf und verursacht kein SJS/TEN. Allerdings besteht bei Febuxostat die Warnung vor kardiovaskulären Ereignissen bei Patienten mit bekannter kardiovaskulärer Erkrankung (basierend auf der CARES-Studie), was es für manche Patienten mit kardiovaskulären Komorbiditäten und Gicht zu einer weniger geeigneten Alternative macht. Die Durchführung einer vollständigen HLA-Typisierung – also die Feststellung, dass ein Patient HLA-B*58:01-positiv ist, bevor Allopurinol überhaupt verschrieben wird – ermöglicht es dem Arzt, im Rahmen einer umfassenden klinischen Beurteilung von vornherein Febuxostat oder eine andere Strategie zur Senkung des Harnsäurespiegels zu wählen.
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Häufig gestellte Fragen zur Gesamtgenomsequenzierung.
Was ist der Unterschied zwischen einer Gesamtgenomsequenzierung und einem gezielten Gentest?
Gezielte Gentests – einschließlich der üblichen Panels für erblich bedingten Krebs – untersuchen eine vordefinierte Liste bekannter Varianten in einer bestimmten Gruppe von Genen. Sie sind darauf ausgelegt, genau das zu finden, wonach sie bereits suchen. Bei der Gesamtgenomsequenzierung wird Ihr gesamtes Genom untersucht: alle 6 Milliarden Basenpaare, jedes Gen, jede Region zwischen den Genen. Eine in JAMA Oncology veröffentlichte Studie der Mayo Clinic ergab, dass bei Standardtests mehr als die Hälfte der Patienten mit vererbten Krebsmutationen übersehen wurde. Der Genomtest verfügt über keine festgelegte Liste.
Was erhalte ich, wenn meine Ergebnisse vorliegen?
Ihr Dante-Genom liefert über 200 für Ärzte aufbereitete Berichte, die nach klinischen Kategorien geordnet sind – erblicher Krebs, Herzerkrankungen, seltene Krankheiten, Pharmakogenomik, Trägerstatus und mehr. Die Berichte werden in Ihren sicheren Genome Manager übermittelt und sind für den direkten klinischen Einsatz formatiert. Ihre Genomdaten werden dauerhaft gespeichert und im Zuge des wissenschaftlichen Fortschritts automatisch neu analysiert.
Was passiert, wenn eine klinisch relevante Variante gefunden wird?
Sollte eine pathogene oder wahrscheinlich pathogene Variante festgestellt werden, wird diese in Ihrem für Ärzte bestimmten Bericht deutlich gekennzeichnet und mit klinischem Kontext, veröffentlichten wissenschaftlichen Erkenntnissen sowie empfohlenen nächsten Schritten versehen. Wir empfehlen Ihnen, alle klinisch bedeutsamen Befunde mit Ihrem Arzt oder einem genetischen Berater zu besprechen, der Sie bei Entscheidungen bezüglich der Nachsorge, der Risikominderung oder der Kaskadenuntersuchung für Familienangehörige beraten kann.
Inwiefern unterscheidet sich dies von einem DNA-Test für Verbraucher wie 23andMe oder AncestryDNA?
DNA-Tests für Verbraucher verwenden Genotypisierungs-Chips, die weniger als 0,1 % Ihres Genoms auslesen – eine winzige vorab ausgewählte Gruppe häufiger Varianten. Sie sind auf die Ermittlung der Abstammung und auf Merkmale auf Populationsebene optimiert, nicht auf klinische genetische Befunde. Der Dante-Genomtest sequenziert 100 % Ihres Genoms mit einer 30-fachen Abdeckung, dem gleichen Standard, der auch in der klinischen Diagnostik verwendet wird. Die beiden Tests sind hinsichtlich Umfang, Methodik oder klinischem Nutzen nicht vergleichbar.
Wie lange dauert es, bis Ergebnisse vorliegen, und wie werden diese übermittelt?
Ihr Entnahmeset wird innerhalb von 48 Stunden nach der Bestellung versandt. Sobald Ihre Probe in unserem CLIA-zertifizierten Labor eintrifft, dauern die Sequenzierung und Analyse 6–8 Wochen. Die Ergebnisse werden sicher an Ihren Genome Manager übermittelt, wo Sie auf Ihre Berichte zugreifen, diese mit Ihrem Arzt teilen und automatische Benachrichtigungen erhalten können, sobald neue Erkenntnisse anhand Ihres Genoms validiert wurden.
Wir arbeiten weltweit mit Patientenorganisationen zusammen.
Dante Labs arbeitet mit Patientenorganisationen jeder Größe zusammen – insbesondere im Zusammenhang mit Allopurinol-Überempfindlichkeit – HLA-B*58:01 sowie anderen Erkrankungen, seien sie selten oder weit verbreitet. Wir unterstützen Gruppen in jedem Land, einschließlich virtueller Patientenorganisationen.
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