Überempfindlichkeit gegenüber Abacavir – HLA-B*57:01, die Variante, die Abacavir für die meisten Menschen zu einem HIV-Medikament macht, für die 5–8 % der Europäer, die diesen Genotyp tragen, jedoch zu einer potenziell lebensbedrohlichen Überempfindlichkeitsreaktion.
Die Gesamtgenomsequenzierung ermöglicht eine vollständige HLA-Klasse-I-Typisierung – einschließlich des Allels HLA-B*57:01, auf das laut FDA vor der Verschreibung von Abacavir getestet werden muss – sowie aller anderen pharmakogenomisch relevanten HLA-Allele.
Überempfindlichkeit gegenüber Abacavir – HLA-B*57:01
Abacavir (Ziagen) ist ein Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Hemmer (NRTI), der als zentraler Bestandteil einer antiretroviralen Kombinationstherapie bei HIV-Infektionen eingesetzt wird. Etwa 5–8 % der Patienten, denen Abacavir ohne vorheriges HLA-B*57:01-Screening verschrieben wurde, entwickeln eine potenziell lebensbedrohliche Überempfindlichkeitsreaktion (HSR), die durch Fieber, Hautausschlag, gastrointestinale Symptome und Unwohlsein gekennzeichnet ist und innerhalb der ersten 6 Wochen der Therapie beginnt. Bei Patienten, die eine HSR entwickeln und dann versehentlich erneut mit Abacavir behandelt werden – beispielsweise wenn die Diagnose nicht eindeutig dokumentiert wurde –, kann die Reaktion schwerwiegend und rasch tödlich verlaufen, mit akuter Hypotonie und Multiorganversagen.
Der Zusammenhang zwischen HLA-B*57:01 und einer Überempfindlichkeit gegenüber Abacavir ist einer der stärksten pharmakogenomischen Zusammenhänge in der Medizin. HLA-B*57:01-Träger, die Abacavir erhalten, haben ein Risiko von etwa 50–60 %, eine hypersensitive Reaktion (HSR) zu entwickeln, verglichen mit etwa 0–1 % bei Nicht-Trägern. Der Mechanismus beinhaltet, dass das HLA-B*57:01-Protein Abacavir oder dessen Metaboliten als Teil der Peptidbindungsfurche gegenüber CD8+-T-Zellen präsentiert, was eine polyklonale zytotoxische T-Zell-Reaktion auslöst. HLA-B*57:01 kommt bei etwa 5–8 % der Personen europäischer Abstammung, bei 1–3 % der Personen afrikanischer Abstammung und bei weniger als 1 % der Personen asiatischer Abstammung vor, wodurch das Screening bei HIV-Populationen europäischer Abstammung besonders wirkungsvoll ist.
Die FDA fügte 2008 eine Warnhinweisbox für Abacavir hinzu, die ein Screening auf HLA-B*57:01 vor oder zum Zeitpunkt des Beginns einer Abacavir-Therapie vorschreibt. Die HIV-Behandlungsleitlinien der WHO empfehlen ebenfalls ein Screening auf HLA-B*57:01 vor der Anwendung von Abacavir. Die Einführung eines flächendeckenden Screenings vor der Behandlung hat die Inzidenz immunologisch bestätigter Abacavir-HSR um etwa 50 % gesenkt. Der Test ist Standard in der HIV-Behandlung in den Vereinigten Staaten, der Europäischen Union und zunehmend auch in Ländern mit niedrigem und mittlerem Einkommen. HLA-B*57:01 wird auch mit Flucloxacillin-induzierten Leberschäden und einem Risiko für Carbamazepin-Überempfindlichkeit in Verbindung gebracht, was eine vollständige HLA-Typisierung – wie sie durch die Gesamtgenomsequenzierung ermöglicht wird – bei Patienten mit komplexen Medikamentenregimen von großem Wert macht.
Es gibt kommerzielle Tests, die ausschließlich auf HLA-B*57:01 abzielen, und diese gelten als Standardversorgung vor der Behandlung mit Abacavir. Die Ganzgenomsequenzierung bietet darüber hinaus eine umfassende HLA-Typisierung – sie erfasst neben B*57:01 auch HLA-B*15:02, HLA-B*58:01 und andere klinisch relevante HLA-Allele in einem einzigen Test.
Eine vollständige HLA-Typisierung erfasst mehrere lebensbedrohliche Allele für Arzneimittelüberempfindlichkeit in einem einzigen Ergebnis
HLA-B*57:01 ist nur eines von mehreren HLA-Allelen, bei denen ein Zusammenhang mit Arzneimittelüberempfindlichkeit nachgewiesen wurde. HLA-B*15:02 (Carbamazepin-SJS/TEN bei südostasiatischen Bevölkerungsgruppen), HLA-B*58:01 (Allopurinol-SJS/TEN), HLA-B*57:01 (Flucloxacillin-Leberverletzung) und HLA-A*31:01 (Carbamazepin-Überempfindlichkeit bei Europäern) sind allesamt klinisch relevante Allele mit unterschiedlichen geografischen Verteilungen und arzneimittelspezifischen Assoziationen. Bei einem Patienten, der mehrere Medikamente erhält, können mehrere relevante HLA-pharmakogenomische Aspekte eine Rolle spielen. Die Gesamtgenomsequenzierung ermöglicht eine vollständige, hochauflösende HLA-Typisierung der Klassen I und II – und liefert so das vollständige HLA-pharmakogenomische Profil in einem einzigen Test, anstatt separate Einzelalleltests für jedes relevante Medikament in Auftrag geben zu müssen.
Der HLA-B*57:01-Status ist ein dauerhaftes Ergebnis – dasselbe Genom, das das Abacavir-Risiko vorhersagt, liefert auch die Grundlage für lebenslange Verschreibungsentscheidungen
Im Gegensatz zu vielen klinischen Laborergebnissen, die regelmäßig erneut getestet werden müssen, steht der HLA-Genotyp bei der Geburt fest und ändert sich nie. Ein einmal erhaltenes HLA-B*57:01-Ergebnis – sei es aus einem gezielten Test oder einer Gesamtgenomsequenzierung – ist lebenslang gültig. Die Kontraindikation für die Verschreibung von Abacavir gilt unabhängig vom Stadium der HIV-Behandlung oder von Begleiterkrankungen. Bei HIV-Patienten, deren Behandlungsschema sich über viele Jahre hinweg ändern kann, stellt die dauerhafte Dokumentation des HLA-Genotyps in der Krankenakte sicher, dass abacavirhaltige Therapien bei jeder zukünftigen Behandlungsentscheidung vermieden werden, ohne dass wiederholte Tests erforderlich sind.
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Was erhalte ich, wenn meine Ergebnisse vorliegen?
Ihr Dante-Genom liefert über 200 für Ärzte aufbereitete Berichte, die nach klinischen Kategorien geordnet sind – erblicher Krebs, Herzerkrankungen, seltene Krankheiten, Pharmakogenomik, Trägerstatus und mehr. Die Berichte werden in Ihren sicheren Genome Manager übermittelt und sind für den direkten klinischen Einsatz formatiert. Ihre Genomdaten werden dauerhaft gespeichert und im Zuge des wissenschaftlichen Fortschritts automatisch neu analysiert.
Was passiert, wenn eine klinisch relevante Variante gefunden wird?
Sollte eine pathogene oder wahrscheinlich pathogene Variante festgestellt werden, wird diese in Ihrem für Ärzte bestimmten Bericht deutlich gekennzeichnet und mit klinischem Kontext, veröffentlichten wissenschaftlichen Erkenntnissen sowie empfohlenen nächsten Schritten versehen. Wir empfehlen Ihnen, alle klinisch bedeutsamen Befunde mit Ihrem Arzt oder einem genetischen Berater zu besprechen, der Sie bei Entscheidungen bezüglich der Nachsorge, der Risikominderung oder der Kaskadenuntersuchung für Familienangehörige beraten kann.
Inwiefern unterscheidet sich dies von einem DNA-Test für Verbraucher wie 23andMe oder AncestryDNA?
DNA-Tests für Verbraucher verwenden Genotypisierungs-Chips, die weniger als 0,1 % Ihres Genoms auslesen – eine winzige vorab ausgewählte Gruppe häufiger Varianten. Sie sind auf die Ermittlung der Abstammung und auf Merkmale auf Populationsebene optimiert, nicht auf klinische genetische Befunde. Der Dante-Genomtest sequenziert 100 % Ihres Genoms mit einer 30-fachen Abdeckung, dem gleichen Standard, der auch in der klinischen Diagnostik verwendet wird. Die beiden Tests sind hinsichtlich Umfang, Methodik oder klinischem Nutzen nicht vergleichbar.
Wie lange dauert es, bis Ergebnisse vorliegen, und wie werden diese übermittelt?
Ihr Entnahmeset wird innerhalb von 48 Stunden nach der Bestellung versandt. Sobald Ihre Probe in unserem CLIA-zertifizierten Labor eintrifft, dauern die Sequenzierung und Analyse 6–8 Wochen. Die Ergebnisse werden sicher an Ihren Genome Manager übermittelt, wo Sie auf Ihre Berichte zugreifen, diese mit Ihrem Arzt teilen und automatische Benachrichtigungen erhalten können, sobald neue Erkenntnisse anhand Ihres Genoms validiert wurden.
Wir arbeiten weltweit mit Patientenorganisationen zusammen.
Dante Labs arbeitet mit Patientenorganisationen jeder Größe zusammen – unter anderem im Bereich Abacavir-Überempfindlichkeit – HLA-B*57:01 sowie bei anderen Erkrankungen, ob selten oder häufig. Wir unterstützen Gruppen in jedem Land, einschließlich virtueller Patientenorganisationen.
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