22q11.2-Deletionssyndrom – die häufigste chromosomale Mikrodeletion, von der 1 von 4.000 Neugeborenen betroffen ist; eine frühzeitige Diagnose ermöglicht die koordinierte kardiologische, immunologische, endokrinologische und psychiatrische Überwachung, was sich auf den Lebensverlauf auswirkt.
Die Gesamtgenomsequenzierung erkennt alle Größen von 22q11.2-Deletionen – typische 3-Mb-, verschachtelte 1,5-Mb- sowie atypische Bruchpunkte – und liefert damit die molekulare Diagnose, die beim Standard-Karyotyp verpasst wird und bei der Chromosomen-Microarray-Analyse möglicherweise nicht ausreichend erfasst wird.
22q11.2-Deletionssyndrom
Das 22q11.2-Deletionssyndrom (22q11.2DS) ist die häufigste chromosomale Mikrodeletionsstörung und betrifft etwa 1 von 4.000 Lebendgeburten. Früher als DiGeorge-Syndrom, Velokardiofaziales Syndrom (VCFS), Shprintzen-Syndrom und Conotruncal-Anomaly-Face-Syndrom bezeichnet, werden diese Erkrankungen heute als unterschiedliche Ausprägungen derselben zugrunde liegenden 22q11.2-Deletion verstanden. Die typische Deletion erstreckt sich über etwa 3 Mb und umfasst rund 90 Gene, darunter TBX1 – das entscheidende Gen, das für die konotrunkalen Herzfehler und die Entwicklungsanomalien des Pharyngealbogens verantwortlich ist.
Das 22q11.2-Syndrom führt zu einem sehr variablen Phänotyp, der fast jedes Organsystem betrifft: Herzfehler im Bereich des Conotrunculus (Fallot-Tetralogie, unterbrochener Aortenbogen, Truncus arteriosus – treten bei ~75 % auf), Thymushypoplasie/-aplasie mit T-Zell-Immundefekt (~75 %), Hypokalzämie aufgrund von Hypoparathyreoidismus (~50 %), Gaumenanomalien (velopharyngeale Insuffizienz, Gaumenspalte – ~70 %), Ernährungsprobleme, Entwicklungsverzögerung und Lernstörungen (~90 %) sowie charakteristische Gesichtsmerkmale. Etwa 93 % der Deletionen sind de novo; 7 % werden von einem betroffenen Elternteil vererbt, der möglicherweise nur subtile Merkmale aufweist.
Das klinisch bedeutendste Merkmal mit spätem Auftreten ist das drastisch erhöhte Risiko für Schizophrenie und psychotische Störungen – etwa 25 % der Personen mit 22q11.2-DS entwickeln im Erwachsenenalter eine Schizophrenie, was den stärksten bekannten genetischen Risikofaktor für diese Erkrankung darstellt (30-faches Risiko gegenüber der Allgemeinbevölkerung). Eine proaktive psychiatrische Überwachung, frühzeitige Intervention bei Prodromalsymptomen und die Aufklärung der Familie über psychiatrische Risiken sind entscheidende Bestandteile der lebenslangen Behandlung von 22q11.2DS. Darüber hinaus treten Autoimmunerkrankungen (autoimmune Zytopenien, juvenile idiopathische Arthritis) mit erhöhter Häufigkeit auf, insbesondere wenn das Immunsystem reift.
25 % der Menschen mit 22q11.2-Down-Syndrom erkranken an Schizophrenie – dem stärksten bekannten genetischen Risikofaktor. Eine proaktive psychiatrische Überwachung ab dem Jugendalter ermöglicht eine frühzeitige Intervention in der Prodromalphase, was die Prognose verbessern kann.
Der Standard-Karyotyp erkennt keine 22q11.2-Deletionen (diese sind submikroskopisch). Die FISH-Methode erkennt typische Deletionen, übersieht jedoch atypische Bruchstellen. Die Gesamtgenomsequenzierung (WGS) erkennt Deletionen jeder Größe und identifiziert die spezifischen Bruchstellen.
93 % der 22q11.2-Deletionen treten de novo auf – das erste betroffene Kind in einer Familie ist in der Regel der erste Hinweis darauf
Da die überwiegende Mehrheit der 22q11.2-Deletionen de novo auftritt, gibt es keine familiäre Vorbelastung, die eine genetische Untersuchung nahelegen würde. Die Diagnose beruht auf einem klinischen Verdacht – was bei einem Neugeborenen mit konotrunkalem Herzfehler und Hypokalzämie eindeutig ist, bei isolierter velopharyngealer Insuffizienz, Lernstörungen oder psychiatrischen Symptomen jedoch weitaus weniger offensichtlich. Eine bei einer dieser Indikationen durchgeführte WGS erkennt die 22q11.2-Deletion und löst eine umfassende multisystemische Überwachung aus, die alle Begleitmerkmale identifiziert, bevor sie Komplikationen verursachen.
Jede weitere Schwangerschaft nach der Geburt eines betroffenen Kindes birgt ein Wiederauftretenrisiko von 50 % – allerdings nur, wenn der Deletionsstatus der Eltern festgestellt wurde
7% of 22q11.2 deletions are inherited from an affected parent who may have very mild or unrecognized features. If the proband's parents are not tested, an inherited deletion is assumed de novo — and the family is counseled that recurrence risk is low (<1%). If the deletion is actually inherited, recurrence risk is 50% for each subsequent pregnancy. Parental 22q11.2 testing is mandatory after a child is diagnosed. WGS of the parents detects not only the 22q11.2 region but also identifies any other genetic findings relevant to the family.
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Häufig gestellte Fragen zur Gesamtgenomsequenzierung.
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Was passiert, wenn eine klinisch relevante Variante gefunden wird?
Sollte eine pathogene oder wahrscheinlich pathogene Variante festgestellt werden, wird diese in Ihrem für Ärzte bestimmten Bericht deutlich gekennzeichnet und mit klinischem Kontext, veröffentlichten wissenschaftlichen Erkenntnissen sowie empfohlenen nächsten Schritten versehen. Wir empfehlen Ihnen, alle klinisch bedeutsamen Befunde mit Ihrem Arzt oder einem genetischen Berater zu besprechen, der Sie bei Entscheidungen bezüglich der Nachsorge, der Risikominderung oder der Kaskadenuntersuchung für Familienangehörige beraten kann.
Inwiefern unterscheidet sich dies von einem DNA-Test für Verbraucher wie 23andMe oder AncestryDNA?
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